Fragen und Antworten aus dem ECA Cleaning Validation Course - Teil II

Am 3./4. September 2020 veranstaltete die ECA Academy ein Online Training zur Reinigungsvalidierung. Der Referent Robert Schwarz, vom FH Campus in Wien hat viele Fragen erhalten, die wir auszugsweise publizieren. Alle Antworten spiegeln die Meinung des Trainers basierend auf seinen Erfahrungen wieder. Bereits letzte Woche wurden einige Fragen und Antworten veröffentlicht (die Zusammenfassung finden Sie hier). Lesen Sie jetzt Teil II. 

8. Für die Herstellung von festen oralen Formen: Unsere lokalen Behörden bestehen nach wie vor darauf, dass wir die 10ppm-Kriterien wieder einführen müssen, obwohl PDE-Werte für alle in unserer Anlage hergestellten Produkte verfügbar sind. Was könnte die Absicht dieser Forderung sein?

Antwort: Nach den vorliegenden Informationen wäre der einzige nachvollziehbare Grund für diese Forderung, dass die Behörde in diesem Fall nicht akzeptiert, was auch in Frage 6 zum Q&A der Richtlinie zu "shared facilities" angesprochen wurde, nämlich das Ersetzen bestehender Grenzwerte (z. B. 10ppm) durch PDE-basierte Grenzwerte, wenn diese höher sind: "Bei bestehenden Produkten sollten die historisch verwendeten Reinigungsgrenzwerte des Arzneimittelherstellers beibehalten werden und können als Warngrenzwerte herangezogen werden, vorausgesetzt, dass sie unter Berücksichtigung der Reinigungsprozessfähigkeit eine ausreichende Sicherheit bieten, dass ein Überschreiten der HBEL verhindert wird. Ein vergleichbares Verfahren sollte angewandt werden, wenn Warngrenzwerte für die Reinigung von Produkten festgelegt werden, die zum ersten Mal in einen Bereich eingebracht werden."

9. Wenn z. B. einer von mehreren Abstrichen ein OOS aufweist, ist es dann möglich, den tatsächlichen Übertrag aus den erreichten Abstrichwerten zu berechnen und mit dem MACO zu vergleichen? So dass nicht alle relativen (auf die Oberfläche bezogenen) Werte innerhalb der Spezifikation sein müssen, sondern der endgültige absolute Übertragswert.

Antwort: Nein, eine der grundlegenden Annahmen, dass Abstrichproben gezogen werden können, ist, dass die Rückstände gleichmäßig auf der Oberfläche verteilt sind. Zusätzlich sehen es die Regulierungsbehörden im Allgemeinen als kritisch an, wenn eine Art Mittelwertberechnung durchgeführt wird (vgl. mikrobiologische Umgebungswachung gemäß Annex 1).

10. Was ist zuerst zu tun, Abstrich oder Spülmedienbeprobung, wenn beides gemacht wird?

Antwort: Ich würde empfehlen, vor der Abstrichprobenahme eine Letztspülmedienbeprobung durchzuführen, damit keine Beeinflussung durch die Abstrichprobenahme auf die Spülprobe gegeben ist.

11. Welche mikrobiologische Methode halten Sie für repräsentativer/vollständiger: Spülmedienbeprobung, Abklatschplatten oder Abstrich?

Antwort: Meiner Erfahrung nach sind die Wiederfindungsraten bei Spülmedienproben und bei der Probenahme von Abklatschplatten oft höher als beim Abstrich. Einige Kollegen bezeichnen eine mikrobiologische Abstrichbeprobung sogar als "qualitative" Probenahme. Für die Probenahme von gewölbten Oberflächenbereichen würde ich sogar flexible Abklatschplatten gegenüber Abstrichtupfer empfehlen.

12. Zur Bestimmung von Reinigungsmittelrückständen: Reicht eine Leitfähigkeitsmessung in der Letztspülung für eine Reinigungsvalidierung völlig aus oder sollte zusätzlich eine direkte Probenahme mittels Abstrich und eine TOC-Analyse durchgeführt werden, um die Ergebnisse der Leitfähigkeit zu verifizieren?

Antwort: Wenn die Zusammensetzung des Reinigungsmediums eine einfache anorganische Säure oder Base ist, hat die Konzentration im Medium und auch in der Probe der Letztspülung einen hohen Korrelationsfaktor zur Leitfähigkeitsmessung. Dies ist auch ein Grund dafür, dass insbesondere für Biologika und biotechnologische Produkte häufig NaOH verwendet wird.

13. Was sind die regulatorischen Anforderungen an die Wiederfindung für Abstrichprobenahme bei der Methodenvalidierung? Gibt es eine prozentuale Grenze?

Antwort: Es gibt keine expliziten regulatorischen Anforderungen an die Wiederfindungsrate von chemischen Abstrichen. Die gängige Praxis spiegelt sich z. B. im TR Nr. 29 der PDA; Abschnitt 6.5.2 "Swab/Wipe recovery" wider: "Eine akzeptable Abstrich-Wiederfindungsrate hängt davon ab, wie diese Abstrich-Wiederfindungsrate verwendet wird. Wenn die Wiederfindung durchgeführt wird, um das Probenahmeverfahren ohne Korrektur eines Grenzwertes oder eines Analyseergebnisses zu qualifizieren, ist in der Regel eine Wiederfindungsrate von 70% oder mehr erforderlich. Wenn die Wiederfindungsrate verwendet wird, um einen Grenzwert für Rückstände oder ein Analyseergebnis zu korrigieren, ist in der Regel eine Wiederfindungsrate von 50% oder mehr erforderlich. Eine Obergrenze für die prozentuale Wiederfindung sollte für Studien festgelegt werden, bei denen die gemessene Wiederfindung größer als 100% ist. Wiederfindungsraten von weniger als 50% erfordern in der Regel eine schriftliche Begründung, warum dieser Prozentsatz angemessen ist."

14. Ist es akzeptabel, nach Überschreiten der CHT nur eine Desinfektion der Geräte durchzuführen, oder ist es zwingend erforderlich, den gesamten Reinigungsprozess zu wiederholen?

Antwort: Im Allgemeinen hat CHT nichts mit Desinfektion zu tun. Es ist auch nicht ratsam, produktberührende Oberflächen zu desinfizieren, bei denen ein potenzielles Risiko besteht, Desinfektionsmittelrückstände auf der Oberfläche zu hinterlassen. Es sollte auf der Grundlage eines risikobasierten Ansatzes beurteilt werden, ob nur eine Letztspülung ausreichend ist oder der gesamte Reinigungsprozess wiederholt werden muss.

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