Folgen für fehlende Prozess- und Reinigungsvalidierung

Seit 2011 ist die aktuelle Prozessvalidierungs-Leitlinie der FDA gültig. Das Thema Kreuzkontaminationen ist seit 1978 im 21 CFR 211 erwähnt und der FDA Guide to Inspections on Cleaning Validation stammt aus dem Jahre 1993. Somit sind Prozess- und Reinigungsvalidierung seit langem etablierte Verfahren im Pharma-Umfeld. Was geschieht nun aber, wenn bei einer FDA-Inspektion diese beiden Anforderungen trotzdem nicht erfüllt sind?

Im Rahmen einer GMP-Inspektion fiel der FDA u. a. auf, dass bei einem Auftragshersteller weder eine Prozess- noch eine Reinigungsvalidierung vorhanden war. Auf das daraufhin ausgestelle Formblatt 483 hat die Firma nie geantwortet.

In dem darauffolgenden Warning Letter macht die FDA nun deutlich, was sie von der inspizierten Firma erwartet.

Prozessvalidierung

Mit Hinweis auf ihre Prozessvaldierungs-Leitlinie erläutert die FDA, was sie unter Prozessvalidierung versteht und weshalb sie ihr wichtig ist.

Konkret fordert die FDA:

• Eine ausführliche Zusammenfassung des Validierungsprogramms, mit dem sichergestellt wird, dass ein "state of control" während des gesamten Produktlebenszyklus erreicht wird, zusammen mit den dazugehörigen Verfahren
• Eine Beschreibung des Programms für die Process Performance Qualification  (PPQ)
• Eine Beschreibung der Monitoring-Aktivitäten zur Bewertung der Variabilitäten innerhalb der Chargen und zwischen den Chargen zur Sicherstellung des "state of control"
• Einen Zeitplan für die Durchführung der PPQ für jedes der vermarkteten Arzneimittel
• PPQ-Pläne und schriftliche Verfahren zur Qualifizierung von Räumlichkeiten und der Ausrüstung
• Ein detailliertes Programm für die Entwicklung, Validierung, Aufrechterhaltung, Kontrolle und Überwachung jedes Herstellungsprozesses, im Hinblick auf Schwankungen innerhalb und zwischen den Chargen mit dem Ziel eines "state of control"
• Eine Bewertung eines jeden Produktions-Prozesses, um sicherzustellen, dass es ein datenbasiertes und wissenschaftlich fundiertes Programm gibt, das die Quellen von Variabilitäten identifiziert und kontrolliert. Das schließt eine Bewertung der Eignung der Ausrüstung ein, eine ausreichende Empfindlichkeit der Monitoring- und Testsysteme, die Qualität der Ausgangsmaterialien und die Zuverlässigkeit eines jeden Herstellungsschrittes und dessen Kontrollen.

Reinigungsvalidierung

Gleiches gilt für die fehlende Reinigungsvalidierung. Hier führt die FDA die Gefahr einer Kreuzkontamination bei Geräten, auf denen mehrere Produkte hergestellt werden, auf. Zumal auch Kosmetika auf diesen Anlagen gefertigt werden.

Und sie fordert auch Verbesserungen im Reinigungsvalidierungsprogramm, mit besonderer Betonung auf worst case Szenarien in der Arzneimittelherstellung. Das gilt insbesondere hinsichtlich der Identifikation und Bewertung der worst cases:

• Arzneimittel mit höheren Toxizitäten
• Arzneimittel mit höheren Wirkstoffgehalten
• Arzneimittel mit niedriger Löslichkeit im Reinigungsagenz
• Arzneimittel mit Eigenschaften, die sie schwierig zu reinigen machen
• Swabprobenahmestellen zu Orten, die am schwierigsten zu reinigen sind
• Maximale Standzeiten vor der Reinigung

Ergänzend fordert die FDA noch:

• Eine Beschreibung der Schritte, die im Change Management-System noch umzusetzten sind, bevor neue Ausrüstung oder ein neues Produkt eingeführt wird.
• Eine Zusammenfasssung der aktualisierten Arbeitsanweisungen, die sicherstellen, dass ein geeignets Programm vorhanden ist, mit dem Reinigungsprozedere für Produkte, Prozesse und Ausrüstung verifiziert und validiert werden können

Fazit: Die o.g. Maßnahmen, die die FDA fordert, beschreiben quasi den gesamten Umfang einer Prozess- und Reinigungsvalidierung

Sie finden alle Details und noch weitere Mängelbeschreibungen im gesamte Warning Letter auf der FDA-Website.