Fehlerhaftes aseptisches Verhalten und unzureichendes Reinraumdesign im Mittelpunkt eines FDA Warning Letter

Am 29. Oktober erteilte die FDA dem indischen Unternehmen Cadila Healthcare Limited einen Warning Letter, der auf einer Inspektion zwischen dem 22. April und dem 3. Mai 2019 basierte.  Dabei beobachtete der Inspektor (Investigator) mehrere schwerwiegende Verstöße gegen GMP-Vorschriften, die aufgrund der unzureichenden Beantwortung durch die betroffene Firma zu einem Warning Letter führten.

Bei schwerwiegenden Verstößen gegen GMP-Anforderungen erteilt die amerikanische FDA der betroffenen Firma einen Warning Letter. Innerhalb von 15 Arbeitstagen muss die Firma reagieren und der FDA einen Korrekturplan vorlegen. Die FDA referenziert in Warning Letters Mängel dabei immer auf entsprechende Paragrafen des 21 CFR Part 211.

Mängel beim aseptischen Verhalten von Mitarbeitern bzw. ein unzureichendes Reinraumdesign wurden auf den 21 CFR 211.113 (b)) referenziert "Your firm failed to establish and follow appropriate written procedures that are designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, and that include validation of all aseptic and sterilization processes" 

Poor Aseptic Behavior

Bei mehreren Mitarbeiten wurde ein unzureichendes aseptisches Verhalten beobachtet. Dabei lehnten sich Mitarbeiter zum einen über offene Behältnisse mit sterilisierten Stopfen, zum anderen wurde mit den Händen über den eingefüllten Stopfen hantiert.

Inadequate Cleanroom Design and Smoke Study Deficiencies

Neben einem unzureichenden Design der Stopfenrutsche wurde insbesondere kritisiert, dass die Rauchstudien mehrere kritische Interventionen während der aseptischen Abfüllung nicht betrachteten.

Die Beantwortung der Mängel seitens der Firma war unzureichend, insbesondere auch deshalb, weil der Einfluss der Mängel nicht auf die bisherigen auf dieser Linie abgefüllten Produkte betrachtet wurde. In der Antwort auf diesen Warning Letter erwartet die FDA in Hinblick auf diesen Mängelpunkte folgende Maßnahmen:
Eine Risikoanalyse in Hinblick auf alle Kontaminationsgefahren ausgehend vom aseptischen Prozess, der Ausrüstung und der Räumlichkeiten inklusive einer unabhängigen Bewertung

  • aller menschlichen Eingriffe,
  • dem Aufstellort der Ausrüstung und deren Ergonomie,
  • der Luftqualität im Abfüllbereich und dem umgebenden Raum,
  • dem Betriebs-Layout und
  • dem Personal- und Materialfluss.

Weiterhin erwartet die FDA eine umfassende unabhängige retrospektive Betrachtung aller Chargen, die noch innerhalb der Haltbarkeitsfrist auf dem amerikanischen Markt sind. Diese Betrachtung soll die aus der vorhergehenden Risikoanalyse erkannten Gefahren beinhalten.

Diese retrospektive Betrachtung der bei einer Inspektion festgestellten Mängel scheint momentan eine große Schwachstelle in pharmazeutischen Unternehmen zu sein. Mängel werden häufig dahingehend analysiert, was man zukünftig zu ändern gedenkt. Die FDA erwartet aber, dass die bei einer Inspektion gefundenen Mängel auch dahingehend bewertet werden, welchen Einfluss sie auf sich am Markt  befindende Produkte haben können.

Quelle: FDA Warning Letter an Cadila Healthcare Limited

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