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Die systematische Analyse der bei einer Inspektion erfassten GMP-Mängel spiegelt einerseits wider, worauf FDA-Inspektoren den Fokus legen und liefert andererseits Anhaltspunkte für die Vorbereitung auf eine anstehende Inspektion durch die FDA. Die teilweise recht ausführlichen Beschreibungen der GMP-Verstöße erleichtert eine themenbezogene Statistik, die von CONCEPT HEIDELBERG jährlich im Rahmen des jeweils abgeschlossenen Fiskaljahres durchgeführt wird.
Im Fiskaljahr 2022 (Okt. 2021 - Sept. 2022) wurden insgesamt 42 Warning Letters an Arzneimittelhersteller versendet, in denen die GMP-Mängel jeweils explizit in Verbindung mit den Paragrafen des 21 CFR 211 beschrieben werden. Nach Analyse dieser "Drugs"-Warning Letters sieht die "Hitparade" der 10 am häufigsten zitierten GMP-Sünden folgendermaßen aus:
An erster Stelle dieser Auflistung steht Paragraf 211.22, in dem die Anforderung an die Qualitätssicherungseinheit hinsichtlich ihrer Verantwortlichkeiten festgelegt sind. Die in den 23 Warning Letters beschriebenen GMP-Verstöße lassen sich wie folgt gruppieren:
Überprüfung der Chargendokumentation und Chargenfreigabe durch die QA
Die QA gibt Chargen frei, die mit nicht validierten Methoden geprüft wurden.
Die QA gibt Chargen vor Überprüfung der Herstelldokumentation frei.
Verantwortlichkeiten der Quality Unit gegenüber Auftragsherstellern und Auftragslaboren
Es existieren keine Qualitätsvereinbarungen.
Es gibt kein Freigabe-Prozedere für Ausgangsmaterialsien bzw. Komponenten für die Produktherstellung beim Auftragshersteller.
Die QA stellt nicht sicher, dass die Prüfmethoden des Auftragslabors validiert sind.
Verantwortung der QA für Verfahrensanweisungen, SOPs, GMP-Dokumente
Es fehlen Verfahrensanweisungen zu folgenden GMP-relevanten Vorgängen: - Chargenfreigabe - qualitätskritische Herstellprozesse, Bedienung der Produktionsausrüstung - Klärung von Abweichungen im Labor (OOS-Resultate) - mikrobiologische Prüfungen am Endprodukt - Einführung von CAPAs - Umgang mit Beanstandungen, Retouren und Rückrufen - Bewertung von Änderungen - Ongoing-Stabilitätsprüfungen - jährliche Produktbewertung
Verantwortung der QA für Ursachenforschung bei Abweichungen
Ursachenforschung findet nicht statt; stattdessen werden unbegründete Korrekturmaßnahmen vorgenommen (z.B. wird durch Erhöhung des Gehalts an Konservierungsmittel dafür gesorgt, dassdie zuvor zu hohe Keimzahl im Produkts wieder spezifikationskonform ist.)
Verantwortung der QA für geschultes Personal
Die QA kümmert sich nicht um die Schulung des Personals in qualitätskritischen Bereichen wie Bearbeitung von Beanstandungen von Kunden, Retourenbearbeitung etc.
Diese Zusammenstellung zeigt: Die meisten Verstöße gegen grundlegende GMP-Regeln hängen eng mit der mangelhaften Verantwortungsübernahme durch die Qualitätseinheit zusammen. Aus diesem Versagen der Qualitätssicherung resultieren letztlich auch die mit den weiteren Paragrafen des 21 CRF 211 assoziierten GMP-Mängel.
Eine ausführlichere Analyse der Warning Letters des Fiskaljahres 2022 erscheint in einer der nächsten Ausgaben des GMP-Journals.