FDA Warning Letter: Von unzureichenden Untersuchungen über mangelhafte Laborkontrollen bis hin zu Defiziten bei der Lieferantenqualifizierung und Prozessvalidierung

Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat am 25. September 2025 einen Warning letter an einen Arzneimittelhersteller in Santa Fe Springs, Kalifornien gesendet. Zuvor hatte die Behörde im März 2025 eine Inspektion in dem Betrieb durchgeführt.

Dabei stellte die FDA erhebliche Verstöße gegen die Anforderungen der Current Good Manufacturing Practice (CGMP) fest. Zudem kam die Behörde zu dem Schluss, dass die rezeptfreien (OTC) Produkte des Unternehmens als "adulterated“ einzustufen sind und eines der Produkte nicht zugelassen und falsch gekennzeichnet ("misbranded") war.

Unzureichende Fehleruntersuchungen und CAPA

Die Quality Unit (QU) des Unternehmens hatte es versäumt, Abweichungen und OOS-Ergebnisse (Out of Specification) ordnungsgemäß zu untersuchen, Ursachen zu ermitteln und wirksame Corrective and Preventive Actions (CAPA) umzusetzen:

• Keine gründliche Überprüfung von Abweichungen bei Wirkstoffen, mikrobiologischen Ergebnissen oder Stabilitätsprüfungen.
• Unvollständige oder wissenschaftlich nicht begründete Untersuchungen.
• Keine retrospektive Bewertung früherer Herstellungs- oder Laborabweichungen.

Die FDA forderte daher eine vollständige, unabhängige Bewertung der Untersuchungs- und CAPA-Systeme.

Mangelhafte Laborkontrollen

Die Laborpraktiken wurden als wissenschaftlich nicht fundiert bewertet:

• Probenahme- und Prüfverfahren waren unzureichend oder gar nicht vorhanden.
• Mikrobiologische Prüfmethoden wurden nicht verifiziert und auf Eignung geprüft.
• Proben wurden teilweise "aus dem Gedächtnis“ entnommen; Endproduktprüfungen waren unvollständig.

Die FDA ordnete eine unabhängige Überprüfung des gesamten Laborsystems an – einschließlich Methodenvalidierung, Personalqualifikation und Nachprüfung von Rückstellmustern noch nicht abgelaufener Chargen.

Fehlende Identitätsprüfung bei risikobehafteten Ausgangsstoffen

Das Unternehmen führte keine vorgeschriebene Identitätsprüfung für Glycerin und Propylenglykol durch – Stoffe, die potenziell mit Diethylenglykol (DEG) oder Ethylenglykol (EG) verunreinigt sein können:

• Keine Identitätsprüfung gemäß den USP-Methoden.
• Ausschließliche Verwendung von Lieferanten-Zertifikaten (CoA) ohne Verifizierung.
• Kein etabliertes System zur Bewertung der Lieferantenzuverlässigkeit.

Die FDA erinnerte daran, dass das Unterlassen von DEG/EG-Prüfungen bereits weltweit zu tödlichen Vergiftungsfällen geführt hat. Das Unternehmen muss nun alle Rückstellmuster prüfen und eine vollständige Risikobewertung der ausgelieferten Chargen durchführen.

Fehlende Prozessvalidierung und mangelhafte Kontrolle des Wassersystems

Das Unternehmen hatte weder seine Herstellungsprozesse noch das zur Produktion und Reinigung verwendete Wassersystem validiert:

• Keine Daten zur Prozessleistungsqualifizierung (PPQ).
• Kein Programm zur Überwachung der Chargenvariabilität.
• Unkontrolliertes und potenziell kontaminiertes Wassersystem.

Die FDA betonte, dass Prozessvalidierung und Wasserüberwachung essenziell für Produktkonsistenz und Patientensicherheit sind.

Unzureichende Kontrolle durch die Quality Unit und mangelhafte Qualitätssysteme

Die FDA stellte darüber hinaus grundlegende Mängel im gesamten Qualitätsmanagementsystem fest:

• Keine klaren Verantwortlichkeiten und Befugnisse der QU für Freigabe, Change Control oder Jahresbewertungen.
• Keine validierten Reinigungs- oder Wartungsprogramme.
• Kein Stabilitätsprüfprogramm zur Festlegung von Haltbarkeitsdaten.

Die Behörde empfahl eine vollständige Überarbeitung des Qualitätsmanagementsystems und riet, einen qualifizierten CGMP-Berater gemäß 21 CFR 211.34 hinzuzuziehen.

Fazit

Das Unternehmen muss innerhalb von 15 Arbeitstagen eine schriftliche Antwort mit geplanten Korrekturmaßnahmen und Zeitrahmen einreichen. Die FDA behält sich vor, eine Nachinspektion durchzuführen, um die Wirksamkeit der Maßnahmen zu überprüfen, bevor über den künftigen Compliance-Status entschieden wird.

Weitere Informationen finden sich im Warning Letter an Creative Essences, Inc. auf der Website der FDA.