FDA Warning Letter: Umgang mit OOS-Ergebnissen und Validierung von HPLC-Methoden

Anfang Januar 2026 veröffentlichte die U.S. Food and Drug Administration (FDA) einen Warning Letter vom 23. Dezember 2025, in dem erhebliche Verstöße gegen die Anforderungen der Current Good Manufacturing Practice (CGMP) beanstandet werden. Im Fokus stehen insbesondere Mängel bei der Untersuchung von Out-of-Specification-(OOS-)Ergebnissen sowie Defizite bei HPLC-basierten analytischen Kontrollen.

Der Warning Letter bezieht sich auf eine im Juli 2025 durchgeführte Inspektion bei einem Hersteller von rezeptfreien Arzneimitteln (OTC) im US-Bundesstaat Michigan sowie auf die Stellungnahme des Unternehmens zum am Ende der Inspektion ausgestellten Form FDA 483.

Untersuchung von OOS-Laborergebnissen

Die FDA stellte fest, dass das Unternehmen wiederholt keine wissenschaftlich fundierten und schlüssigen Untersuchungen zu mehreren OOS-Ergebnissen aus Assay- und Stabilitätsprüfungen von OTC-Produkten durchgeführt hatte. Mehrere Stabilitätszeitpunkte mit OOS-Ergebnissen wurden erneut geprüft, ohne die zugrunde liegenden Ursachen belastbar zu ermitteln. Darüber hinaus unterblieben sowohl die Implementierung wirksamer Corrective and Preventive Actions (CAPAs) als auch die Information der Kunden über bereits ausgelieferte Chargen mit abweichenden Ergebnissen.

Besonders kritisch bewertete die Behörde die fortgesetzte Annahme sogenannter „Verpackungsdefekte“ als vermutete Ursache, ohne entsprechende Daten vorzulegen, die einen Einfluss auf die Assay-Ergebnisse belegen. Vergleichbare Feststellungen waren bereits bei einer früheren FDA-Inspektion getroffen worden und deuten auf eine wiederkehrende Schwachstelle im Qualitätssystem hin. 

HPLC-Analysen

Zusätzlich identifizierte die FDA Mängel bei den eingesetzten analytischen Methoden, insbesondere im Zusammenhang mit der Probenvorbereitung bei HPLC-Analysen. Die verwendeten Techniken zur Probenaufbereitung waren nicht ausreichend validiert und könnten selbst zu ungenauen oder OOS-Ergebnissen beigetragen haben.

Obwohl das Unternehmen Mängel in der Methodenvalidierung anerkannte, bewertete es die potenziellen Auswirkungen auf bereits generierte Prüfdaten nicht und führte während der laufenden Revalidierungsmaßnahmen keine geeigneten zusätzlichen Kontrollmaßnahmen ein.

Fazit

Als Korrekturmaßnahmen fordert die FDA unter anderem eine umfassende, unabhängige retrospektive Überprüfung aller invalidierten OOS-Ergebnisse für derzeit auf dem US-Markt befindliche Produkte, eine vollständige Überarbeitung der OOS-Untersuchungs- und CAPA-Systeme, eine gestärkte Aufsicht durch die Qualitätseinheit sowie eine gründliche Neubewertung und Revalidierung analytischer Methoden und der gesamten Laborpraxis.

Der Fall verdeutlicht erneut, dass unzureichende OOS-Untersuchungen und unzureichend entwickelte HPLC-Methoden keine isolierten Einzelbefunde darstellen, sondern Hinweise auf systemische Qualitätsmängel sind.

Weitere Informationen finden sich im Warning Letter an Tower Laboratories Ltd. auf der Website der FDA.