FDA Warning Letter: Schwerwiegende Mängel bei Raumzonierung, Monitoring und Desinfektion
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11./12. Juni 2024
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Ende Januar inspizierte die FDA die Fa. AllerQuest LLC, die in ihren Betriebsräumen die aseptische Herstellung von Arzneimitteln, u.a. von Injektabilia, betreibt. Im Rahmen der Inspektion wurde eine ganze Reihe von Mängeln festgestellt, die die Sicherung von ausreichender Qualität und der nötigen Sterilität in Frage stellen.
Raum- und Anlagendesign und Zonierung
So erfüllten die verwendeten Räumlichkeiten nicht die in 21 CFR 211.42© definierten Anforderungen an getrennte und definierte Zonen für aseptische Herstellbereiche. Die Zone A (ISO5) der Ampullenabfüllung war zum Beispiel direkt durch eine Doppeltür aus dem unkontrollierten Bereich zugänglich, wobei diese Tür große Spalten aufwies, die der Hersteller versucht hatte mit Klebeband abzudichten. Auch das aseptische Anlagendesign war unzureichend. Die Produktionslinie war nur begrenzt geschützt und es bestand ein hohes Risiko für Kontamination durch manuelle Eingriffe und die Umgebungsluft.
Die Antwort des Unternehmens am 22. März hatte zwar die Verpflichtung einer externen Beratung angekündigt, aber leider keine ausreichende unterstützende Dokumentation zur Verfügung gestellt, um die Wirksamkeit der Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen (CAPA) zu bewerten. Das unternehmen wies zwar darauf hin, dass alle Chargen ihres Arzneimittels die Sterilitätstests zur Freigabe bestanden haben, die FDA verweist aber darauf, dass eine Endproduktprüfung allein nicht ausreicht, die Sterilität aller Einheiten festzustellen, da Kontaminationen nicht homogen verteilt sind.
Deshalb fordert die FDA wie von AllerQuest wie folgt:
- Vorläufige Pläne für die Herstellung und den Vertrieb Ihrer sterilen Arzneimittel, während die Fehler im Anlagen- und Gerätedesign und alle anderen Mängel behoben werden.
- Detaillierte Identifizierung aller Kontaminationsgefahren in Bezug auf Ihre aseptischen Prozesse, Anlagen und Einrichtungen und die Bereitstellung einer unabhängigen Risikobewertung (Inkl. Reinraumverhalten, Design und Layout, Personal- und Materialfluß).
- Einen ausführlichen CAPA-Plan mit Fristen unter Berücksichtigung der Risikobewertung,
- Detaillierte, unterstützende Dokumentation Ihrer CAPA, z.B. mit Plänen zur Sanierung von Anlagen hinzu und zur Trennung des kritischen Bereichs ISO 5 von nicht klassifizierten Bereichen,
- Beschreibung aller Abfüllvorgänge (Ampullen- und Fläschchenabfüllung),
- Beschreibung der Gerätewechselpraktiken zwischen Ampullenfüllmaschine und Fläschchenfüllmaschine im ISO 5-Vorhangbereich.
Vermeidung von Kontaminationen, Kreuzkontaminationen und Verwechslungen
Darüber hinaus zeigten sich auch Mängel im Bereich des Umgebungsmonitorings und des Personalmonitorings, die nicht in ausreichendem Maße definiert und durchgeführt wurden. Auch im Falle von Abweichungen wurden keine entsprechenden effektiven Maßnahmen durchgeführt, z.B.- Im Falle einer Kontamination mit Bacillus sp., einem Sporenbildner, wurden keine entsprechenden sporenwirksamen Desinfektionsmittel zur Beseitigung der Kontamination eingesetzt.
- Im Falle von Überschreitungen des Aktionslimits beim Monitoring wurden keine ausreichenden Ursachenanalysen durchgeführt, noch nicht einmal als ein Muster mit Pilzen kontaminiert war.
- Andere Maßnahmen, wie das regelmäßige Handschuhmonitoring fehlten ganz und waren durch eine jährliche Qualifizierung ersetzt.
Weitere Informationen dazu und zu weiteren gefundenen Mängeln finden Sie direkt im Warning Letter zu den cGMP Mängeln gemäß 21 CFR, parts 210 and 211.
