FDA Warning Letter: Mängel bei Validierung und OOS

Erneut hat ein indischer Pharma-Hersteller einen Warning Letter der US FDA aufgrund von Mängeln erhalten, die bei Inspektion aufgefallen waren. Schwerpunkte sind Mängel bei der Durchführung der Validierung sowie der Umgang mit OOS Resultaten im Labor.

Durchführung der Prozess-Validierung

Die FDA bemängelt die Nicht-Einhaltung von Vorgaben des Validierungsplans der Firma. Grund für die Validierung war die Qualifizierung eines neuen APIs, der zur Produktion eingesetzt werden sollte. Die Vorgabe des Validierungsplans war die Herstellung von drei aufeinanderfolgenden Validierungschargen. Die ersten drei Validierungschargen fielen allerdings u. a. in den Prüfpunkten Gehalt und Dissolution durch, woraufhin der Hersteller eine vierte Validierungscharge produzierte, welche ebenfalls Qualitätsmängel aufwies. Zahlreiche OOS-Untersuchungen wurden gestartet, die Qualitätseinheit wies alle vier Chargen ab. Der Hersteller erstelle daraufhin ein Dokument, welches den Einsatz des neuen Wirkstoffs zur kommerziellen Fertigung unter Umgehung des ursprünglichen Validierungsplans erlaubte. Das ermöglichte die Freigabe von Chargen für den US-amerikanischen Markt, obwohl dem Hersteller bekannt war, dass mit dem neuen API kein spezifikationsgerechtes Produkt hergestellt wird. Darüber hinaus folgten zahlreiche Chargenrückrufe aufgrund erhöhten Nitrosamingehaltes. In einem Antwortschreiben auf diese Inspektionsmängel gab der Hersteller an, dass der Einsatz des neuen APIs keine Auswirkungen auf den Herstellprozess oder die Qualität des Endprodukts habe, was die FDA natürlich nicht zufrieden stellte.

Umgang mit OOS-Ergebnissen

Auch der Umgang mit OOS-Ergebnissen im Labor wurde durch die FDA bemängelt. Zahlreiche OOS-Untersuchungen wurden ohne Angabe einer Fehlerursache abgeschlossen und betroffene Chargen freigegeben. Die FDA führt Beispiele auf, bei denen weder ein Herstell- noch ein Laborfehler als Ursache festgestellt werden konnte, die Chargen aber dennoch freigegeben wurden. Laut FDA ist dieser unzureichende Umgang mit OOS-Ergebnissen bereits bei zwei früheren Inspektionen anderer Standorte des Herstellers bemängelt worden. Die FDA erwartet nun eine unabhängige Überprüfung aller OOS-Ergebnisse (IPC, Freigabe- und Stabilitätsprüfungen) von Produkten, die zurzeit auf dem amerikanischen Markt sind.

Sollten bei diesem Review OOS-Resultate ohne Nachweis eines Laborfehlers gefunden werden, erwartet die FDA eine ausführliche Überprüfung der Herstellung dieser Chargen unter Betrachtung der Herstellprotokolle, der Herstellausrüstung, der Rohmaterialien, Prozessfähigkeit, Abweichungshistorie etc. Für jede Charge sollen dann die potentiellen Ursachen aufgelistet werden, ergänzt durch Maßnahmen zur Verbesserung.

Den Warning Letter an den indischen Wirkstoffhersteller im Original finden Sie auf der Seite der FDA.