FDA Warning Letter: 1.500 OOS-Ergebnisse mit vielen mangelhaften Untersuchungen

Die U.S. Food and Drug Administration hat nach einer Inspektion eines API-Herstellungsstandorts in Bangalore (Indien) im April 2025 einen auf den 13. November 2025 datierten Warning Letter verschickt.

Die Behörde stellte systemische Mängel im Umgang mit Out-of-Specification-(OOS-)Ergebnissen, bei Laboruntersuchungen sowie im gesamten CAPA-System fest.

1.500 Laborvorfälle mit OOS-Resultaten

Nach Angaben der FDA wurden seit 2023 rund 1.500 Laborvorfälle – darunter OOS-Ergebnisse und schwerwiegende analytische Ereignisse – dokumentiert. Dabei stellte die Behörde unter anderem fest, dass

• OOS-Untersuchungen häufig wissenschaftlich nicht ausreichend waren,
• Ursachenanalysen fehlten oder nur oberflächlich durchgeführt wurden,
• CAPAs unwirksam oder inkonsistent waren und
• eine Ausweitung der Untersuchung auf mögliche Herstellungsfehler trotz nicht eindeutiger Laborursachen häufig nicht eingeleitet wurde.

Beispiel aus der Inspektion

Als eines von zahlreichen Beispielen schildert die FDA folgenden Fall: Wiederholte OOS-Ergebnisse aufgrund eines „unbekannten Peaks“ in Stabilitätsproben wurden nach einem späteren bestandenen Wiederholungstest mit frisch hergestellten Lösungen für ungültig erklärt. Die FDA kritisierte dabei, dass

• die Verunreinigung nicht identifiziert wurde,
• Ursprung und Ursache ungeklärt blieben,
• die Untersuchung nicht auf die Produktion ausgeweitet wurde und
• die eingeleitete CAPA („Auffrischungsschulung“) wissenschaftlich nicht begründet war.

In diesem Zusammenhang weist die FDA ausdrücklich darauf hin, dass die Korrekturmaßnahme einer allgemeinen Auffrischungsschulung zum Thema Good Laboratory Practice der eigenen Feststellung der Untersuchung widersprach, wonach der Analytiker bereits ordnungsgemäß geschult und für die Durchführung der HPLC-Prüfung qualifiziert war.

Regulatorische Erwartung der FDA

Die FDA betont, dass der bloße Verdacht auf einen Laborfehler nicht ausreicht, um eine OOS-Untersuchung abzuschließen. Kann keine eindeutige Laborursache nachgewiesen werden, ist zwingend ein Produktionsfehler in Betracht zu ziehen und die Untersuchung entsprechend auszuweiten.

Unter anderem fordert die FDA:

• eine unabhängige, systemweite Neubewertung des OOS- und Abweichungsuntersuchungssystems sowie
• eine retrospektive Überprüfung aller OOS-Fälle der letzten vier Jahre, einschließlich bereits freigegebener Chargen für den US-Markt.

Weitere laborbezogene Mängel

Darüber hinaus identifizierte die FDA erhebliche Defizite bei der Methodenvalidierung und -verifizierung. Mehrere interne analytische Methoden waren unzureichend validiert, insbesondere im Hinblick auf Präzision, Robustheit und System Suitability Tests.

Weiterführende Details sind dem vollständigen Warning Letter an die Cdymax India Pharma Private Limited auf der Website der FDA zu entnehmen.