FDA veröffentlicht Finale Guideline zu GMP für Kombinationsprodukte

Anfang 2015 veröffentlichte die FDA einen Guideline-Entwurf zu GMP für Kombinationsprodukte. Ein Jahr später ist nun die finale Version veröffentlicht worden. Welche Unterschiede gibt es zwischen dem Entwurf und der finalen Version? Im Folgenden finden Sie einen Überblick: 

Mit 59 Seiten ist die finale Guideline nun deutlich umfangreicher (Entwurf: 46 Seiten). Und auch die Anzahl an Fußnoten ist von 85 im Entwurf auf 147 gewachsen.

Im Inhaltsverzeichnis befinden sich nun ein neues Unterkapitel (II B  "Quality and Current Good Manufacturing Practice") und ein neues Kapitel (VII "Glossary"). Das Unterkapitel III C wurde um "and terminology" ergänzt und heißt nun (Definitions and terminology) . Nachfolgend finden Sie das gesamte Inhaltsverzeichnis:

I. Introduction

II. Background 
    A. Definition of a combination product
    B. Quality and Current Good Manufacturing Practices
    C. Overview of the final rule
    D. The role of the lead center and other agency components

III. General Considerations for CGMP Compliance
    A. Demonstrating compliance
    B. Investigational products
    C. Definitions and terminology
    D. What CGMP requirements apply to a product or facility? 
    E. Control of changes to a combination product

IV. What do I need to know about the CGMP requirements specified in 21 CFR 4.4(b)?
    A. Provisions from the device QS regulation specified in 21 CFR 4.4(b)(1)
    B. Provisions from the drug CGMPs specified in 21 CFR 4.4(b)(2)
    C. Combination products that include biological products and HCT/Ps 

V. Application of CGMP requirements to specific types of combination products
    A. Prefilled syringe
    B. Drug-coated mesh
    C. Drug Eluting Stent (DES)

VI. Contact Us

VII. Glossary

VIII. References

In der Einleitung wird ausdrücklich betont, dass das finale Dokument keine neuen Anforderungen mit sich bringt. Ferner wird in einer Fußnote erklärt, warum der Begriff "legacy combination product" von der FDA im Dokument nicht verwendet wird.

Im neuen Unterkapitel II B  ("Quality and Current Good Manufacturing Practice") wird erwähnt, dass die in diesen Vorschriften verankerten Kernanforderungen als Ziel die Sicherstellung eines ordnungsgemäßen Designs, die Überwachung und Kontrolle der Herstellungsprozesse und der Einrichtungen haben. Darunter zählen die Etablierung eines starken Qualitätsmanagementsystems, das für angemessen qualitative Ausgangsstoffe sorgt, für die Etablierung robuster Herstellungs- und Kontrollprozesse, die auf entsprechenden Entwicklungstudien beruhen und die Ermittlung und Untersuchung von Abweichungen von der Produktqualität. Außerdem fordern diese Vorschriften eine kontinuierliche Bewertung der Systeme  und ggf. die Implementierung von Korrekturmaßnahmen.

Das finale Dokument führt in Teil II C den neuen Begriff "CGMP operating system" ein, welches das zu nutzende (GMP-)System innerhalb einer Firma beschreibt, das geplant ist und umgesetzt wird, um die aktuellen Anforderungen der Guten Herstellungspraxis zu erfüllen, die für die Herstellung eines Kombinationsproduktes gelten. Eine Klarstellung über die Bestandteile von "cross-labeled" Kombinationsprodukte wurde ebenfalls ergänzt. Darüberhinaus gibt es einen neuen Abschnitt über die Auswahl zur Herangehensweise an GMP, dem "GMP approach" ("QS regulation" vs. "drug CGMPs") auch im Hinblick auf einen schlankeren Ansatz und für Firmen, die verschiedene Produkte herstellen. Der Abschnitt mit dem Titel "Documentation of CGMP Approach" ist komplett neu. Hier finden Sie Hinweise, dass auch Hersteller, die Produkte vor der "GMP for Combination Products (21 CFR 4)"-Ära vermarkt haben, (GMP-)konform sein müssen. Laut der Guideline muss die Information über das "CGMP operating system" den FDA Inspektoren gleich zu Beginn einer Inspektion mitgeteilt werden.

Im Unterkapitel "Demonstrating compliance" (III A) befinden sich zusätzliche Informationen über Querverweise (21 CFR 820 vs. 21 CFR 211 und umgekehrt). Zum Thema Prüfpräparate (III B) finden Sie mehr Details zu Ausnahmen vom Part 820 bzgl. 21 CFR 820.30 (Design).

Im Teil "Definition and terminology" (III C) gibt es Ergänzungen zu Verschluss-Aspekten (Container Closure) und Kits. Teil III D ("What CGMP requirements apply to a product or facility?") detailliert die Verantwortung des Besitzers ("owner"), im Sinne eines "Zulassungs"-Inhabers, eines Kombinationsproduktes und die CAPA-Prozesse in gemeinsam genutzten Einrichtungen ("shared facilities").

Im Teil III E. ("Control of changes to a combination product") wurden Informationen für Hersteller von "single entity"-Produkten und für Hersteller von "co-packed" Kombinationsprodukten eingefügt. Die Abschnitte in IV A ("Provisions from the device QS regulation specified in 21 CFR 4.4(b)(1)") bzgl. 21 CFR 820 zu Management Responsibility, Design Controls, Purchasing Controls und CAPA wurden ergänzt - inkl. Beispielen - und "modernisiert". Begriffe wie "quality oversight" und "QTTP" sind nun hier erwähnt. Und umgekehrt wurden die Abschnitte im Hinblick auf 21 CFR 211, wie 211.84. 211.103, 211.132, 211.137, 211.165, 211.166, 211.167, und 211.170,  (IV B  "Provisions from the drug CGMPs specified in 21 CFR 4.4(b)(2)") ebenfalls ergänzt - gleichfalls mit Beispielen - und ebenfalls "modernisiert" (z.B. parametrische Freigabe ist nun erwähnt).

Im Beispiel-Kapitel (V. Application of CGMP requirements to specific types of combination products), gibt es einen neuen Abschnitt über "Design Controls" und einen neuen Teil zu "Design History File" zum aufgeführten Beispiel zu vorgefüllten Spritzen (V A). Im Beispiel (V B) zu medikamentenbeschichteten Netzen ("drug-coated mesh") wurde ebenfalls ein neuer Teil über "Design History File" eingefügt. Im Beispiel (V C)zu medikamentenbeschichteten Stents ("drug eluting stent") wurden Ergänzungen im Teil zu 21 CFR 211.184, 21 CFR 211.103 and 21 CFR 211.170 vorgenommen. Außerdem beinhalten alle Beispiele redaktionelle Änderungen.

Das Kapitel VII ("Glossary") ist ganz neu. Die Zahl der Referenzen (Kapitel VIII) ist auf 31 (Entwurf: 19) gestiegen.

Zusammenfassung:

Das finale Dokument enthält doch einige Unterschiede zum Entwurf. Wobei die "Tücke manchmal im Detail" steckt. Ein Kapitel ("Glossary") und ein Unterkapitel ("Quality and Current Good Manufacturing Practices") sind komplett neu aber es gibt auch neue Abschnitte und Ergänzungen zu den ursprünglichen Texten im Entwurf. Die ergänzten Beispiele sind hilfreich.

Mehr Details finden Sie in der Guidance for Industry and FDA Staff: Current Good Manufacturing Practice Requirements for Combination Products.

Tipp: Ganz aktuell bietet die European Compliance Academy (ECA) eine Combination Products-Veranstaltung am 26./27. Januar 2017 in Barcelona, Spanien an.