FDA sieht erhebliche CGMP-Mängel bei Stream2Sea

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat nach einer Inspektion der Produktionsstätte von Stream2Sea, LLC, in Bowling Green, Florida, einen Warning Letter an das Unternehmen gerichtet. Es wurden erhebliche Verstöße gegen die Anforderungen der Good Manufacturing Practice (CGMP) für Fertigarzneimittel festgestellt..

Drei zentrale Bereiche im Fokus

• Prüfung und Freigabe von Fertigarzneimitteln: Nach Feststellung der FDA führte das Unternehmen vor dem Vertrieb nicht für jede Charge seiner rezeptfreien Arzneimittel (OTC) ausreichende analytische und mikrobiologische Prüfungen durch. In einem Fall wurde eine Bulk-Charge etwa zwei Monate nach der ersten Probenahme weiterverarbeitet; die daraus hervorgegangene Fertigproduktcharge wurde anschließend nicht geprüft. Außerdem sei eine Charge freigegeben worden, bevor die Qualitätsabteilung ihre Freigabe dokumentiert hatte.
• Kontrolle eingehender Materialien: Stream2Sea prüfte nicht jede eingehende Komponentencharge auf Identität – darunter auch Chargen von Wirkstoffen (APIs). Zudem stützte sich das Unternehmen auf Analysenzertifikate der Lieferanten (Certificates of Analysis, COAs), ohne die Lieferanten ausreichend zu qualifizieren oder die Zuverlässigkeit ihrer Prüfergebnisse regelmäßig zu überprüfen. Nach Angaben der FDA legte Stream2Sea keine Verfahren vor, aus denen hervorgeht, wie diese Kontrollen künftig umgesetzt werden sollen.
• Reinigung und Instandhaltung von Anlagen: Die Reinigungsverfahren für nicht ausschließlich einem Produkt zugeordnete Anlagen seien nicht ausreichend validiert worden. Damit sei nicht nachgewiesen, dass Wirkstoffrückstände und Reinigungsmittel zuverlässig entfernt sowie mögliche mikrobielle Kontaminationen kontrolliert werden. Die Anlagen wurden sowohl für OTC-Arzneimittel als auch für Kosmetika genutzt. Außerdem war nicht durchgängig dokumentiert, welche Reinigung durchgeführt und welches Reinigungsmittel verwendet wurde.

FDA fordert Bewertungen und detaillierte Korrekturmaßnahmen

Die FDA prüfte die Stellungnahme von Stream2Sea zu den Inspektionsbefunden und nahm die angekündigten Maßnahmen zur Kenntnis, darunter zusätzliche Prüfungen und die Überarbeitung von Reinigungsverfahren. Die Behörde bewertete die Antwort jedoch als unzureichend, da Verfahren, technische Einzelheiten und Nachweise fehlten, die zeigen würden, wie die vorgeschlagenen Maßnahmen die grundlegenden Probleme beheben sollen.

Für Fertigarzneimittel forderte die FDA eine unabhängige Bewertung des Laborsystems. Diese soll unter anderem Verfahren, Analysemethoden, Ausrüstung, Dokumentation und die Qualifikation der Analysten umfassen. Außerdem verlangte sie einen Maßnahmenplan sowie eine klare Aufstellung der chemischen und mikrobiologischen Spezifikationen und Prüfmethoden, die vor der Freigabe jeder Charge anzuwenden sind.

Bei den eingehenden Materialien verlangte die Behörde eine umfassende Überprüfung des Materialkontrollsystems. Dazu gehören die Qualifizierung der Lieferanten, die Festlegung von Verfalls- oder Nachprüfungsdaten sowie Kontrollen, die den Einsatz ungeeigneter Materialien verhindern. Stream2Sea soll außerdem darlegen, wie jede Komponentencharge auf Identität, Gehalt, Qualität und Reinheit geprüft wird. Will das Unternehmen bei bestimmten Prüfungen auf Lieferanten-COAs zurückgreifen, muss es erläutern, wie die Zuverlässigkeit dieser Ergebnisse zunächst belegt und anschließend regelmäßig erneut validiert wird.

Fokus auf Reinigungsvalidierung und Kontaminationsrisiken

Die FDA forderte Stream2Sea auf, die Reinigungsvalidierung zu verstärken und dabei auch ungünstige Worst-Case-Bedingungen zu berücksichtigen. Dazu zählen unter anderem Produkte mit höherer Toxizität oder Wirkstärke, geringe Löslichkeit in Reinigungsmitteln, schwer zu reinigende Produkteigenschaften, schwer zugängliche Anlagenbereiche sowie die maximal zulässige Standzeit vor der Reinigung.

Darüber hinaus verlangte die Behörde aktualisierte Verfahren zur Verifizierung und Validierung von Reinigungsprozessen, Produkten und Anlagen. Zusätzlich soll eine unabhängige rückblickende Bewertung der Reinigungswirksamkeit für gemeinsam genutzte Produktionsanlagen erfolgen. Dabei sollen mögliche Rückstände und Schwachstellen bei der Anlagenreinigung ermittelt und bewertet werden, ob möglicherweise kreuzkontaminierte Produkte in den Vertrieb gelangt sind.

Der vollständige Warnin Lletter ist auf der Website der FDA verfügbar.