FDA-Leitfaden für Chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellprodukte

In der jüngeren Vergangenheit haben sich die Bemühungen von Forschung und Industrie im Bereich der humanen Gentherapien deutlich verstärkt, und besonders der Bereich der Chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellprodukte ist für die Erkennung eines Zielantigens zu therapeutischen Zwecken von zunehmender Bedeutung.

Dieser Entwicklung wird auch von behördlicher Seite Rechnung getragen und entsprechende Leitfaden veröffentlicht, um den industriellen und universitären Einrichtungen Richtlinien und Empfehlungen zu Entwicklung, Zulassung und Herstellung zu geben.

Fokus

Die US FDA hat im März jetzt einen Leitfadenentwurf mit dem Titel "Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Products" veröffentlicht. Dieses Dokument enthält CAR-T-Zell-spezifische Empfehlungen zu Chemie, Herstellung und Kontrolle (CMC), Pharmakologie und Toxikologie sowie zum Design klinischer Studien. Die Empfehlungen beziehen sich auf autologe oder allogene CAR T-Zell-Produkte.

Darüber hinaus enthält der Leitfaden auch Hilfestellung in Bezug auf analytische Vergleichbarkeitsstudien für CAR T-Zellprodukte.
Die FDA sieht aber, obwohl der Leitfaden seinen Fokus auf CAR-T-Zellprodukte hat, auch eine Anwendbarkeit vieler gemachter Empfehlungen auf andere gentherapeutische Lymphozytenprodukte wie CAR Natural Killer (NK)-Zellen oder T-Zell-Rezeptor (TCR)-veränderte T-Zellen gegeben. Die Behörde betont dabei aber, dass diese hoch speziellen Produkte, häufig noch Erwägungen über diesen Leitfaden hinaus erfordern.

Die FDA erläutert in Ihrem Dokument, dass man sich der Herausforderungen bei  Entwicklung, Herstellung, Prüfung und klinische Bewertung von CAR-T-Zellen durchaus bewusst ist, z.B. bei Design und angemessenen Tests des CAR-Transgens2F 3 und des Verabreichungsvektors, welche beide entscheidend für die Produktsicherheit, Spezifität und Funktion sind.

Die FDA erkennt an, dass "Bei der Herstellung von CAR-T-Zellen mehrere biologische Materialien und komplexe mehrstufige Verfahren zum Einsatz kommen, die eine potenzielle Quelle der Variabilität zwischen den einzelnen Produktchargen darstellen" (Übers. der Red.). Diese Tatsache macht es unabdingbar, sich über geeignete Kontrollen des Herstellprozesses und In-Prozess- und Chargenfreigabetests ausführlich Gedanken zu machen, da diese notwendig sind, um die Sicherheit und Qualität der CAR-T-Zellen sowie die Konsistenz zwischen den einzelnen Chargen zu gewährleisten.

Inhalt

Im weiteren Verlauf geht der Leitfaden auch auf weitere Punkte ein und befasst sich mit folgenden Themen:

• Generelle Betrachtungen für CAR-T-Zell Design und Entwicklung
• CMC-Empfehlungen
• Präklinische Empfehlungen
• Klinische Empfehlungen
• Empfehlungen zur klinischen Pharmakologie
• Sicherheitsbewertung und -überwachung
• Persistenz von CAR-T-Zellen und Langzeit-Follow-up
• Allogene CAR-T-Zellen

Weitere Details entnehmen Sie bitte direkt dem Leitfadenentwurf "Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Products".