Erneut vier Warning Letters zu CAPA und Root Cause Analysis

Immer häufiger sehen wir, dass ein unzureichende Fehleranalyse (Root Cause Analysis) und CAPA-Management bei Abweichungen und OOS-Ergebnissen zu Beobachtungen bei Inspektionen führt. Dies war zum Beispiel immer wieder Thema in den Warning Letters der FDA.

Nun wurden erneut vier Warning Letters der FDA veröffentlicht, in denen neben unzureichender Quality Oversight die durchgeführte Ursachenermittlung und die CAPA Maßnahmen kritisiert wurden. Getroffen hat es eine Firma in Indien und drei in USA.

Metallverunreinigungen in Wirkstoffen

In einem Warning Letter an Hikal Limited (Indien) wird u.a. folgendes aufgeführt:

Das Unternehmen hatte es versäumt, über die Jahre die Ursache für etwa 22 Beschwerden im Zusammenhang mit Metallverunreinigungen in Wirkstoffen angemessen zu ermitteln. Das Unternehmen gab an, dass "keine genaue Ursache ermittelt werden konnte". Zudem war laut FDA der Metalldetektor nicht angemessen qualifiziert. In der Bewertung verwies das Unternehmen auf eine Branchennorm für technisch unvermeidbare Partikel in Hilfsstoffen. Diese Norm ist für die Wirkstoffherstellung allerdings überhaupt nicht anwendbar. In der durchgeführten Untersuchung wurde nicht angemessen beurteilt, ob die Konstruktion und die Materialien der Fertigungsanlagen für die API-Produktion geeignet sind, ohne Kontaminationsrisiken mit sich zu bringen. Darüber hinaus fehlte eine angemessene Bewertung der Reinigungsverfahren und prozessbegleitender Kontrollen.

So verwundert es dann nicht, dass auch keine wirksamen CAPAs umgesetzt wurden, und dies trotz zahlreicher Reklamationen über Verunreinigungen. Laut FDA können unzureichende Untersuchungen zu nicht identifizierten Ursachen, unwirksamen CAPAs und wiederkehrenden Problemen führen. Daher fordert die FDA nun einen weitgehenden Aktionsplan inklusive einer umfassenden und unabhängigen Bewertung des Gesamtsystems zur Untersuchung von Abweichungen, Diskrepanzen, Beschwerden und nicht spezifikationsgerechten Ergebnissen (OOS).

Mangelhafte Überwachung von Herstellung und Freigabe

Laut eines Warning Letter an Wisconsin Pharmacal Company (USA) hat deren Qualitätssicherungseinheit (Quality Unit, QU) die Herstellung und Freigabe von Arzneimitteln nicht angemessen überwacht. So hat zum Beispiel die QU abgefüllte Arzneimitteleinheiten zurückgewiesen, da diese die Freigabespezifikation nicht erfüllt haben. Dennoch wurden betroffene Arzneimitteleinheiten freigegeben. Laut FDA hat die QU ihre Verantwortung nicht wahrgenommen, indem sie nicht alle betroffenen Einheiten vom Vertrieb zurückgehalten hat, sondern stattdessen den Vertrieb von etwa der Hälfte der abgelehnten Arzneimitteleinheiten zugelassen hat.

Ursache war wohl, dass das zurückgewiesene Arzneimittel aufgrund eines unsachgemäßen Scanvorgangs nicht ausreichend identifiziert und erfasst wurden. Korrekturmaßnahmen beinhalteten u. a. die Überarbeitung des Verfahrens sowie die Nachschulung der Mitarbeiter. Das war für die FDA aber nicht ausreichend. Es wurde nämlich nicht transparent dargestellt, wie diese Korrekturen und Korrekturmaßnahmen verhindern sollen, dass abgelehnte Arzneimittel erneut an Kunden gehen. Der Hersteller ging dabei nicht auf die grundlegenden Mängel innerhalb der QU ein, die zu diesen Fehlern geführt haben. Der Plan für Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA) war daher nicht umfassend genug und es fehlte der Behörde ein systematischer Ansatz zur Behebung dieser Mängel.

Weiterhin wurde versäumt, mehrere mikrobielle Abweichungen angemessen zu untersuchen. Trotz Nachweis des Mikroorganismus Staphylococcus Aureus in einer Creme wurde die Charge für den kommerziellen Vertrieb freigegeben. Diese Entscheidung basierte auf einer Wiederholungsprüfung, ohne eine gründliche Untersuchung der Ursache der Kontamination durchzuführen. Bei einem weiteren Fund von S. Aureus in einer Charge einer anderen Creme wurden nach einer erneuten Prüfung Arzneimittelprodukte aus den betroffenen Behältern zurückgewiesen. Die aus nicht betroffenen Behältern wurden freigegeben. Auch diesen Entscheidungen lag keine gründliche Untersuchung zur Ermittlung der Ursache zu Grunde.

Die FDA sieht den Hersteller als dafür verantwortlich, Ergebnisse mikrobieller Kontamination, die sich auf die Qualität von Arzneimitteln auswirken können, vollständig zu untersuchen. Auch Maßnahmen wie zusätzlichen Desinfektions- und Reinigungsmaßnahmen genügten der hier FDA nicht.

Untersuchung von Abweichungen und Fehlern

Somerset Therapeutics hat es laut deren Warning Letter ebenfalls versäumt Abweichungen oder Fehler gründlich zu untersuchen. In den Untersuchungen fehlten Daten zur Untermauerung der ermittelten Ursachen, auch wurden diese nicht ausreichend auf alle potenziell betroffenen Arzneimittel ausgeweitet und nicht offiziell im Abweichungssystem dokumentiert.

OOS-Untersuchungen

Columbia Cosmetics hat es versäumt, angemessene Untersuchungen zu Ergebnissen außerhalb der Spezifikationen (OOS) durchzuführen. Das Unternehmen korrigierte OOS-Werte für einen zu geringen Wirkstoffgehalt mit einer Zugabe zusätzlicher Wirkstoffe, ohne vorherige Überprüfung und Genehmigung durch die Qualitätsabteilung (QU). Die FDA weist darauf hin, dass das Unternehmen "diese ungeklärten Abweichungen nicht gründlich untersucht und die Fehler nicht identifiziert hat", dass die Untersuchung nach der Freigabe der Charge unzureichend war und dass es "die unsachgemäße Freigabe des unterdosierten Fertigprodukts nicht behoben" und "keine geeigneten Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA) ergriffen" (Übers. der Red.) hat.