Erhebliche Mängel in der mikrobiologischen und analytischen Qualitätskontrolle

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA inspizierte im Juli 2025 die Arzneimittelproduktionsstätte von Fulijaya Manufacturing SDN. BHD. in Kulim, Malaysia. Dabei wurden erhebliche Verstöße gegen die Current Good Manufacturing Practice (CGMP) gemäß Title 21 Code of Federal Regulations (CFR), parts 210 and 211 (21 CFR parts 210 and 211 für Fertigarzneimittel festgestellt. Aufgrund unzureichender Herstellungs-, Prüf- und Qualitätssicherungsprozesse gelten die hergestellten Arzneimittel nach Auffassung der FDA als "verfälscht" im Sinne des US-Arzneimittelrechts (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act)  Section 501).
Die FDA prüfte die Stellungnahme des Unternehmens vom August 2025, stellte jedoch fest, dass die Antworten und vorgesehenen Maßnahmen die festgestellten Mängel nicht ausreichend beheben.

1. Mängel bei Laboraufzeichnungen und Datenintegrität

Das Unternehmen stellte nicht sicher, dass Laboraufzeichnungen vollständige und originale Daten aller erforderlichen Prüfungen enthalten. So konnten beispielsweise Rohdaten und Logbücher für mikrobiologische Freigabe- und Stabilitätsprüfungen vor Mai 2025 nicht vorgelegt werden.
Die FDA betont, dass fehlende oder unvollständige Daten die Zuverlässigkeit der Analysen und die Fähigkeit der Qualitätskontrolle zur Sicherstellung der Produktqualität erheblich beeinträchtigen. Das Qualitätssystem gewährleistet nach Ansicht der Behörde nicht die notwendige Datenintegrität zur Unterstützung von Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität der Arzneimittel, wie sie z.B. im FDA's Guidance "Data Integrity and Compliance With Drug CGMP" dargestellt werden.
Die FDA fordert:

• Eine umfassende Untersuchung des Ausmaßes und der Ursachen der Datenintegritätsmängel.
• Eine Risikobewertung möglicher Auswirkungen auf Patienten und Produktqualität.
• Eine unternehmensweite Strategie für Korrektur- und Präventionsmaßnahmen (CAPA), um vollständige und verlässliche Daten sicherzustellen.
  

2. Unzureichende Labor- und mikrobiologische Kontrollen

Das Unternehmen konnte nicht nachweisen, dass seine mikrobiologischen Prüfmethoden geeignet sind, Qualität und Reinheit der Produkte sicherzustellen. Festgestellt wurden u. a.:

• Fehlende Wachstumsförderungstests (GrowthPromotion Test - GPT) für mikrobiologische Nährmedien vor deren Einsatz.
• Unzureichende Prüfungen von Komponenten auf relevante Mikroorganismen wie Burkholderia cepacia complex (BCC).
• Verlass auf Lieferantenzertifikate wie CoA ohne unabhängige Verifizierung. Ein Suitability Test, z.B. für BCC erfolgte nicht.

Die FDA bewertete die Antwort des Unternehmens als unzureichend, da die internen mikrobiologische Daten aufgrund fehlerhafter Methoden nicht verlässlich seien so dass die nicht validierten oder nicht verifizierten Prüfmethoden ein Risiko für Verbraucher darstellen.
Gefordert werden deshalb:

• Eine unabhängige, umfassende Bewertung der Laborpraktiken, Methoden und Kompetenzen.
• Validierte Spezifikationen und Prüfmethoden für chemische und mikrobiologische Analysen.
• Nachprüfung von Rückstellmustern aller noch haltbaren Chargen im US-Markt.
• Rückblickende Risikobewertung der Eignung von Nährmedien und mikrobiologischen Prüfungen der letzten Jahre.
• Bei festgestellten Qualitätsmängeln unverzügliche Maßnahmen wie Kundeninformation und Rückrufe.
  

3. Unzureichendes Stabilitätsprogramm

Das Unternehmen verfügte über keine ausreichenden Stabilitätsdaten, um zu belegen, dass die Qualitätsmerkmale der Produkte über die gesamte deklarierte Haltbarkeit erhalten bleiben.
Mängel umfassten u. a.:

• Fehlende Wirkstoffanalysen zu allen vorgesehenen Stabilitätszeitpunkten.
• Keine festgelegten Grenzwerte oder Prüfungen für Verunreinigungen.
• Unvollständige Stabilitätsdaten, die nicht alle Wirkstoffe und Verunreinigungen abdeckten.
  

Die FDA fordert:

• Eine umfassende unabhängige Bewertung und einen CAPA-Plan zur Verbesserung des Stabilitätsprogramms.
• Stabilitätsanzeigende Methoden und Studien für jedes Produkt im finalen Verpackungssystem vor Vermarktung.
• Ein fortlaufendes Stabilitätsprogramm mit jährlicher Aufnahme repräsentativer Chargen.
• Klare Festlegung aller zu prüfenden Qualitätsattribute und Zeitpunkte.

Einsatz externer Prüflabore und Verantwortung des Herstellers

Die FDA weist darauf hin, dass beauftragte Prüflabore als Erweiterung des Herstellers gelten und vollständig den CGMP-Anforderungen entsprechen müssen. Der Hersteller bleibt verantwortlich für die Validierung der eingesetzten Methoden und die Qualität der verwendeten Inhaltsstoffe. Es wird eine umfassende Bewertung aller durch Vertragslabore durchgeführten Prüfungen gefordert.
Qualitätssysteme und Managementverantwortung

Das Qualitätssystem des Unternehmens wird damit  insgesamt als unzureichend bewertet und zur Behebung externe Berastung empfohlen. Weitere Details finden Sie im Warning Letter an Fulijaya Manufacturing.