EMA-Richtlinie zu nicht-klinischen Anforderungen an Radiopharmazeutika

Im November hat die EMA den erwarteten Entwurf für Radiopharmka im nicht-klinischen Bereich veröffentlicht. Diese Richtlinie befasst sich mit den nicht-klinischen Daten, die im Rahmen von Zulassungsanträgen oder klinischen Studien im Zusammenhang mit dem nicht-radioaktiven Teil von Radiopharmaka eingereicht werden müssen. Der Bedarf für einen Leitfaden, der sich speziell auf die nicht-klinischen Prüfanforderungen für Radiopharmaka konzentriert, war immer wichtiger geworden, zumal es bis dato keine detaillierten Leitlinien gibt. Daher werden in dieser Richtlinie neben den allgemeinen nicht-klinischen Anforderungen, die z.B. in ICH M3(R2), ICH S9 und ICH S6(R1) beschrieben sind, die Grundsätze für die nicht-klinische Datengenerierung zur Unterstützung der spezifischen klinischen Verwendung von Radiopharmaka festgelegt.

Diese Richtlinie umfasst sowohl die Radiodiagnostik als auch die Strahlentherapie und bietet Hilfestellung für einen gezielten Ansatz zur Beurteilung der Pharmakologie und Sicherheit des nicht-radioaktiven Teils eines Radiopharmakons. Die dargestellten Grundsätze beziehen sich auf die nicht-klinische Bewertung als Voraussetzung für eine Zulassung für eine klinische Prüfung sowie für einen Antrag auf Zulassung. Gemäß der Kategorisierung der "Richtlinie über Radiopharmaka" (EMEA/CHMP/QWP/306970/2007). Es werden die sogenannten "gebrauchsfertigen" Radiopharmaka abgedeckt (wie in der Kategorisierung der "Richtlinie über Radiopharmaka" EMEA/CHMP/QWP/306970/2007 beschrieben). Einige der in dieser Richtlinie dargelegten Grundsätze könnten jedoch auch für die nicht radioaktive Komponente von sogenannten "Kits" und nicht radioaktiven chemischen Vorprodukten angewendet werden.

Die heute bestehende Möglichkeit, hoch zielgerichtete Liganden zu erzeugen, führte zu einer ganzen Reihe verschiedener Radiopharmaka für eine Vielzahl klinischer Anwendungen. Sie dienen als Radiodiagnostika, z. B. bei der Szintigraphie, zur Messung der Biodistribution oder als Strahlentherapeutika, die dem Menschen nur einmal oder mit einer geringen Häufigkeit von wiederholten Verabreichungen in Dosen ohne messbare pharmakologische Wirkung verabreicht werden. Ein gemeinsames Merkmal ist, dass viele dieser Radiopharmaka in kleinen Mengen, z.B. für explorative Studien hergestellt werden. Sie durchlaufen meist keine vollständige Entwicklung mit dem Ziel einer Marktzulassung. Wie bei anderen Arzneimitteln sollten jedoch die gleichen Grundsätze für die Sicherheitsbewertung gelten, bevor Radiopharmaka beim Menschen in klinischen Studien sowie für Zulassungszwecke verwendet werden. Daher ist eine nicht-klinische Risikobewertung im Einklang mit der jeweiligen Gesetzgebung erforderlich, bevor ein Radiopharmazeutikum erstmals am Menschen verabreicht und anschließend klinisch entwickelt wird. Die Risikobewertung wird im Allgemeinen im nicht-klinischen Programm behandelt und beeinflusst den im Protokoll der klinischen Studie enthaltenen Plan zur Risikominderung.

Auf Grund ihres konjugierten Designs und ihrer Radiomarkierung handelt es sich bei Radiopharmaka um eine besondere Klasse von Arzneimitteln. Sie setzen sich aus einem "kalten" Teil (nicht radioaktiv) und einem Radionuklid zusammen, das mit einem Linker und/oder Chelatoren mit dem "kalten Teil" verbunden ist.

Für den Fall bereits vorliegender Daten und Erkenntnisse sagt das neue Dokument:
"In vielen Fällen liegen jedoch bereits Erkenntnisse über die nichtklinischen Merkmale und eine klinische Erfahrung für den nicht radioaktiven Teil vor. Wie bei jeder anderen Einreichung kann das Vorhandensein veröffentlichter oder klinischer Daten die Notwendigkeit erübrigen, das gesamte nichtklinische Programm in Übereinstimmung mit ICH M3(R2) durchzuführen. Dies würde auch zu einer Verringerung des Tierkonsums im Einklang mit den Grundsätzen der 3R beitragen. Wichtige Faktoren sind der Grad der Evidenz über die pharmakologischen Eigenschaften und toxikologischen Eigenschaften des nicht-radioaktiven Teils, die erwartete Massendosis des Radiopharmakons in der klinischen Studie oder für die Zulassung und die Dauer der Behandlung."

Dabei wird Wert darauf gelegt, dass physiologische Verteilungsstudien, die nur zur Qualitätssicherung des Prüfpräparats dienen, möglichst vermieden werden sollen. Diese sollten eher durch die Charakterisierung der Produktparameter mit den modernsten Methoden  obsolet gemacht werden. Weitere Details entnehmen Sie bitte direkt dem neuen Leitlinienentwurf "Guideline on the non-clinical requirements for radiopharmaceuticals".

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