EMA Leitlinie für die Sterilisation von Arzneimitteln, Wirk- und Hilfsstoffen und Primärbehältern

Das vorliegende Dokument soll einen Leitfaden  für die Auswahl geeigneter Sterilisationsmethoden für sterile Produkte bieten. Generell sollte die terminale Sterilisation gemäß des Europäischen Arzneibuchs (Ph. Eur.) die Methode der Wahl sein. Sollte es allerdings erforderlich sein, andere terminale Sterilisationmethoden, Sterilisationsfiltration oder aseptische Verarbeitung, (entweder allein oder in Kombination mit
eine zusätzliche postaseptische terminale Wäremebehandlung in Teilen) einzusetzen, gibt die vorliegende Richtlinie nötige Informationen. Dies umfasst die benötigte Dokumentation für sterile Fertigprodukte, aber auch für sterile Wirk- und Hilfsstoffe und sterile Primärverpackungen. Das betrifft Erstzulassungen ebenso wie sog. "Variations" also Änderungen einer bestehenden Zulassung.

Hintergrundinformationen

Da Sterilität ein entscheidendes Qualitätsmerkmal für die o.g. Produktgruppen darstellt und eine 100% Prüfung nicht möglich ist, muss diese durch die Verwendung eines validierten Herstellprozesses sichergestellt werden. Dabei werden in der Regel mehrere Faktoren oder Prozessabschnitte kontrolliert, z.B. der Bioburden, das Sterilisationsverfahren, die Integrität des Behälterverschlusses und im Falle von aseptischer Herstellung, die geeignete aseptische Technik.

Wenn möglich wird die Terminalsterilisation der Filtration oder der aseptischen Verarbeitung vorgezogen, da sie ein zuverlässiges Sterilisationsniveau (SAL) für eine sichere Validierung ermöglicht und die Fehleranfälligkeit geringer ist.

Für viele Biopharmazeutika bzw. deren Ausgangs- und Wirkstoffe ist eine Endsterilisation nicht möglich. In diesen Fällen wird eine aseptische Herstellung unter definierten Herstellbedingungen akzeptiert. Dabei sind Sterilfiltration und aseptische Verarbeitung oft in Kombination im Einsatz und deshalb schwer getrennt zu betrachten. Nach der Sterilfiltration folgt in den meisten Fällen mindestens ein aseptischer Verarbeitungsschritt wie die Abfüllung. Um sich auf den wichtigsten Aspekt der Filtration und aseptischen Verarbeitung in den einzelnen Abschnitten dieser Richtlinie zu konzentrieren, wird deshalb nur einer der beiden Schritte erwähnt, auch wenn beide Schritte zusammenhängen. Auch in Fällen, in denen der Verzicht auf die terminale Sterilisation einen Vorteil für Patienten oder Anwender bietet, kann eine aseptische Herstellung und/oder Filtration akzeptabel sein.

Inhalt und Umfang

Die vorliegende Richtlinie betrifft chemische und biologische Human- und Tierarzneimittel, ist allerdings nicht für immunologische Tierarzneimittel anwendbar. Dabei wird berücksichtigt, dass die Empfehlungen dieser Guideline für die spezifischen Eigenschaften von neuartigen Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products -  ATMP) eventuell angepasst werden müssen (z.B. wegen Schwierigkeiten bei der Unterscheidung zwischen Ausgangsmaterial, Wirkstoff und Fertigprodukt, der geringen Menge an Ausgangs-/Wirkstoffen oder Fertigprodukten (autologe Produkte und Matched-Donor-Szenario).

Der Umfang der Dokumentation, die im Rahmen eines  Zulassungsantrages für ATMP erwartet wird, kann dann entsprechend angepasst werden, wenn eine umfassende Risikobewertung dies rechtfertigt.

Für tiermedizinische zellbasierte neuartige Therapien wird in diesem Zusammenhang auf "Fragen und Antworten zu allogenen Stammzell-basierten Produkten für die Veterinärmedizin: spezifische Fragen zur Sterilität" verwiesen (EMA/CVMP/ADVENT/751229/2016).

Das vorliegende Dokument gibt Hilfe bei der Wahl der Sterilisationsmethode, als auch bzgl. der Entwicklungsdaten und der Herstellungsdaten, die zum Nachweis der Eignung des gewählten Sterilisationsprozesses nötig sind. Die gleichen Grundsätze (Wahl der Sterilisationsmethode, Entwicklungsdaten und Herstellungsdaten) gelten auch für sterile Wirk- und Hilfsstoffe und für Primärbehälter. Es werden aber nur die im Qualitätsdossier erwarteten Informationen beschrieben, inklusive von Informationen über die Zertifikate der Good Manufacturing Practice (GMP). Dabei werden GMP-Anforderungen, die für das Qualitätsdossier als weniger relevant betrachtet werden, wie Umweltüberwachung, Sterilisation von Produktionsanlagen, etc. nicht behandelt.

Das ergibt folgenden Umfang des Dokuments:

• Terminalsterilisation durch Dampf, Trockenwärme und ionisierende Bestrahlung unter den Referenzbedingungen von Ph. Eur. 5.1.1.1 "Verfahren zur Herstellung steriler Produkte" oder andere in dieser Monographie genannte Bedingungen
• Sterilisation durch Filtration und aseptische Verarbeitung
• Sterilisation durch Gas

Bezüglich der mikrobiologischen Fragesellungen bezieht sich das vorliegende Dokument auf Bakterien, Pilzen und bakterielle Endotoxine. Viren, Mykoplasmen, Prionen und andere mögliche Stoffe, die eine Kontamination verursachen können, werden nicht erfasst. Für die Virenprüfung wird auf entsprechende Leitfäden oder Dokumente verwiesen, z.B. die Studien zur Validierung der Inaktivierung und Entfernung von Viren unter CPMP/BWP/268/95.

Weitere Details finden Sie im aktuellen Leitfaden "Guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container."