Eine Prozessvalidierung umfasst den gesamten Herstellungsprozess

Die aktuellsten Interpretationen von behördlichen GMP-Anforderungen ergeben sich häufig aus Inspektions-Ergebnissen. Sehr offen zugänglich sind hier die FDA-Warning Letter. Nachfolgend ein Beispiel zur Auslegung von cGMP im Rahmen der Prozessvalidierung.

Der Mangelpunkt lautete mit Bezug auf 21 CFR 211.100 (a) "Your firm failed to establish adequate written procedures for production and process control designed to assure that the drug products you manufacture have the identity, strength, quality, and purity they purport or are represented to possess",

Was war passiert?

Die FDA kritisierte die unzureichende Prozessvalidierung eines Arzneimittelherstellers im Hinblick auf die Betrachtung des gesamten Prozesses. Nicht in die Validierung einbezogen hatte die Firma die Abfüllung und die Verpackung. Es handelte sich um Daten aus dem Jahr 2017. Die Firma sagte zwar zu, einen retrospektiven Validierungsbericht zu erstellen, allerdings kritisierte die FDA hierzu, dass es keine dokumentierte Bewertung gäbe, die die Äquivalenz zwischen den Validierungsdaten von 2017 und dem aktuellen Prozess zeigt. Das betrifft auch die unterschiedliche Chargen-Größe.

Im Antwortschreiben verpflichtet sich die Firma, die Daten von 2017 nochmals retrospektiv im Hinsichtlich der Vergleichbarkeit zum aktuellen Prozess zu bewerten und für jedes freiverkäufliche Arzneimittel eine prospektive Validierung durchzuführen.

Diese Aussagen reichten der FDA nicht. Sie kritisiert, dass das Fehlen der Prozessschritte Abfüllung und Verpackung in der ursprünglichen Validierung nicht adressiert waren und ihr fehlen Details zum Validierungsplan für die prospektiven Validierungen.

Forderungen der FDA

Sie fordert deshalb:  

• Eine detaillierte Zusammenfassung des Validierungsprogramms und die damit verbundenen Verfahren, die zeigt, wie der validierte Zustand während des gesamten Produkt-Lebenszyklus im Rahmen eines Monitorings aufrechterhalten wird.  Das beinhaltet eine Beschreibung der Process Performance Qualification (PPQ) Verfahren und der fortgeführten Prozessverifikation ("Continued Process Verification") mit Betonung auf die Betrachtung von Variabilitäten innerhalb der Chargen und zwischen den Chargen
• Einen Zeitplan für die Durchführung einer angemessenen PPQ für jedes vermarktete Arzneimittel.
• PPQ-Pläne
• Eine Risikobetrachtung und die daraus abgeleiteten Folgemaßnahmen, die für die vertriebenen Arzneimittel zu ergreifen sind, die ohne Prozessvalidierung hergestellt wurden.
• Ein Programm für die Qualifizierung der Ausrüstung und Einrichtungen, einschließlich deren Verfahrensbeschreibungen

Die FDA merkt im Warning Letter ferner an, dass viele Mängel schon einmal in einer FDA-Inspektion gefunden wurden. Sie schlussfolgert daraus, dass ein Mangel an Aufsicht durch das obere Management vorliegt.

Fazit

In diesem Warning Letter zeigt sich deutlich: Eine Prozessvalidierung muss den gesamten Herstellungsprozess umfassen und auch das obere Management ist Verantwortlich für eine GMP-Umsetzung innerhalb ihres Unternehmens..

Sie finden den gesamten Warning Letter wie gewohnt auf der FDA-Webseite