Eine ausführliche Analyse der neuen EMA Prozessvalidierungsleitlinie

Nicht ganz überraschend hat die EMA, nach Veröffentlichung des Entwurfs zur Revision des Annex 15 Anfang Februar, ihre revidierte Prozessvalidierungsleitlinie nun am 27. Februar 2014 veröffentlicht. In einem Konzeptpapier hatte die EMA die Revision schon lange angekündigt. Als Zielsetzung der Revision nannte sie die Einbindung moderner GMP-Aspekte wie ICH Q8-11, PAT, QbD, RTRT. Auch eine Harmonisierung mit der FDA Guidance on Process Validation wurde als Ziel genannt. Erfreulicherweise wurden nun auch Abstimmungen mit dem Entwurf zum Annex 15 getroffen.

Nachfolgend eine ausführliche Analyse in Bezug auf den ursprünglichen Entwurf zur Revision aus dem März 2012.

Die ursprünglich 7-seitige Note for Guidance on Process Validation hat sich nun vom Umfang mehr als verdoppelt (15 Seiten). Selbst der ursprüngliche Entwurf zur Revision hatte nur 11 Seiten. Auffällig ist die Titeländerung in "Guideline on process validation for finished products- information and data to be provided in regulatory submissions". Hier wird schon klar gestellt, dass das Dokument Zulassungsbelange betrifft. 

Nach der Veröffentlichung des Entwurfs zum Annex 15 Anfang Februar 2014 zog nun die EMA mit einer Revision ihrer Prozessvalidierungsleitlinie nach. Das finale Dokument wurde am 27. Februar 2014 veröffentlicht. In einem Konzeptpapier hatte die EMA die Revision schon lange angekündigt. Als Zielsetzung der Revision nannte sie die Einbindung moderner GMP-Aspekte:

Das Dokument gliedert sich, unverändert zum Entwurf, in 8 nummerierte Kapitel, eine Zusammenfassung, Definitionen, Referenzen und einen Annex I (Prozessvalidierungs-Schema) und  - neu im Vergleich zum Entwurf - einen Annex II zum Thema Standard/non-standard processes. Ebenfalls neu ist ein Unterpunkt "Design space verification" im Kapitel Prozessvalidierung.

In der Zusammenfassung hat sich nur wenig Inhaltliches zum Entwurf geändert. Es wird weiterhin erläutert, dass der Entwurf dem Abgleich mit den ICH-Leitlinien Q8, Q9 und Q10 dient und die Möglichkeiten einer "continuous process verification" (CPV) besteht. Bestehen blieb ebenfalls der Hinweis, dass das Dokument keine neuen Anforderungen an bereits zugelassene Arzneimittel stellt.

1. Einführung/Hintergrund
Auch im ersten Kapitel gibt es nur sehr wenige Änderungen zum Entwurf. Neu ist hier, einmal eine Bezug zu ICH Q7 bei dem Begriff "quality attribute" und es wird ferner auf die Einbindung der kritischen Herstellungs-"Elemente" hingewiesen, die in das Zulassungsdossier eingehen sollen.  Ansonsten wird wie bisher auf die Möglichkeiten einer CPV eingegangen, deren  Basis Kenntnisse aus der Entwicklung eines Produktes und des entsprechenden Prozesses u./o. aus vorhergegangener Herstellungserfahrung sind. CPV kann zusätzlich zum "traditionellen Ansatz", wie in der aktuellen Leitlinie beschrieben, benutzt werden oder eigenständig im Sinne eines "enhanced approach". Auf die Möglichkeit der Nutzung von in-line, on-line oder at-line Monitorings zur Bewertung der Prozessleistungsfähigkeit wird hingewiesen. Die Kombination der Inhalte der EMA Leitlinie "note for guidance on development pharmaceutics" (CPMP/QWP/155/96) und ICH Q8(R2) mit dem vorliegenden Dokument würde alle kritischen Elemente für den Fertigungsprozess abdecken, so ein Statement. Ein gesonderter Hinweis wird dann noch bzgl. Veterinärarzneimitteln gegeben, für die ICH Q8(R2) nicht gilt, aber vom Prinzip ebenfalls angewendet werden kann. Also nicht neues im Vergleich zum Entwurf.

Der Hinweis darauf, dass Prozessvalidierung kein einmaliger Vorgang ist ("one-off event") und ein Lebenszyklus-Ansatz (Produkt- und Prozessentwicklung, Validierung des kommerziellen Herstellungs-Prozesses, Aufrechterhaltung des Prozesses in kontrolliertem Zustand in der Routineproduktion) genutzt werden sollte besteht ebenfalls unverändert fort. 

2. Ziel
Im Kapitel 2 wird nun verstärkt darauf hingewiesen, dass sich das Dokument auf Darreichungsformen von chemischen Arzneimitteln ("chemical medicinal products") bezieht. Es wird ferner, unverändert zum Entwurf, darauf hingewiesen, dass sich Grundprinzipien auch an  Wirkstoffe richten. Wobei die Angabe von Validierungsdaten für nicht-sterile Wirkstoffe im Dossier nicht notwendig ist. Für weitere Details zu Wirkstoffen wird neuerdings auf ICH Q11 verwiesen. Unverändert zum Entwurf, ist enthalten, dass die Prinzipien auch für biologische Produkte angewendet werden können, jedoch unter individueller Betrachtung der Komplexität und inhärenter Variabilitäten solcher Produkte. Entfallen ist die Passage, dass das Dokument hauptsächlich an die Industrie und Assessoren adressiert ist, um Hilfestellung für die Zulassung zu geben und  der Inhalt auch für Inspektoren interessant sein, könnte. Neu ist der Hinweis, dass erwartet wird, dass zum Zeitpunkt der Zulassungserteilung die in diesem Dokument geforderten Informationen und Daten im Dossier enthalten sind. Abschließend wird neuerdings noch Bezug auf den Produkt-Lebenszyklus genommen und die in diesem Dokument geforderten Daten der Stufe 2  (Validierung des Herstellungsprozesses) zugeordnet. Bezüglich Stufe 1 (Prozessdesign) wird auf die "note for guidance on pharmaceutical development" (ICH Q8R2/EMEA/CVMP/315/98) referenziert und bezüglich Stufe 3 (on-going process verification) auf  GMP (Annex 15).  

3. Gesetzliche Grundlage
Hier wird -  unverändert zum Entwurf - auf einzelne Kapitel der Richtlinien 2001/83/EC und 2001/82/EC Bezug genommen.

4. Generelle Überlegungen
In diesem Kapitel wird die generelle Forderung zur Validierung vor dem Inverkehrbringen eines Produktes nochmals erwähnt, dies ist unverändert zum Entwurf geblieben. Es gibt aber neuerdings einen Hinweis auf den Annex 15, falls in Ausnahmefällen eine begleitende Validierung akzeptabel sein könnte.  Unverändert geblieben ist die Forderung nach einer Validierung aller Stärken des Arzneimittels und aller Herstellungsorte, an denen Marktware gefertigt wird. Neu ist der Hinweis auf einen Bracketing-Ansatz  (im Entwurf noch Matrix-Ansatz genannt) mit dem Hinweis des Einsatzes bei unterschiedlichen Stärken, Chargengrößen, und Verpackungsgrößen. Allerdings muss jeder Standort einbezogen werden. Diese Aufzählung ist vergleichbar dem Punkt 4.4 im Annex 15 Revisionsentwurf. Es folgt ein Hinweis, die Validierung gemäß GMP durchzuführen und die Daten am Herstellungsort für eine Inspektion bereitzuhalten, sofern sie nicht Bestandteil des Dossiers sind. Diese Passage wurde aus dem Kapitel 5.1 des Entwurfs in dieses Kapitel übernommen.  Im weiteren Verlauf wird bei der  traditionellen Vorgehensweise darauf  - neu - hingewiesen, dass diese unabhängig vom Entwicklungsansatz erfolgen kann. Im Folgenden wird unverändert auf die "continuous process verification" und auf Prozessverbesserungen eingegangen, die eine CPV ermöglichen könnte.

Die komplette Analyse inklusive einer ausführlichen Bewertung finden Sie im Download-Bereich des GMP Forums, zu dem Sie als Teilnehmer von Concept Heidelberg-Veranstaltungen nach kostenloser Anmeldung freien Zugang haben.