9/10 November 2023
Nach der letzten Überarbeitung des Frage-Antwort Dokuments zu Verunreinigungen durch Nitrosamine im Februar diesen Jahres erfolgten im Zeitraum von 12 Wochen drei weitere Aktualisierungen (Rev. 8 vom 24. März, Rev. 9 vom 20 Mai und Rev. 10 vom 23 Juni 2022).
Nachfolgend eine Zusammenfassung der jeweiligen Ergänzungen in den Antworttexten zu den einzelnen Fragen:
4. What are the currently identified risk factors for presence of nitrosamines? (Rev. 8)
Die Risikofaktoren für die Bildung von Nitrosamin-Verunreinigungen wurden in drei Kategorien eingeteilt und teilweise durch nähere Erläuterungen vervollständigt:
5. What to do if after submission of Step 1 and/or step 2 responses, new information (e.g. related to new potential risk factors or root causes) is identified? (Rev. 10)
In der Neuformulierung der Antwort werden die Erwartungen an die Zulassungsinhaber wie folgt präzisiert:
Ein besonderes Augenmerk soll auf potentielle Nitrosamin-Quellen aus Wirkstoffen gelegt werden. Ein hohes Risiko besteht in der gleichzeitigen Anwesenheit von Aminen und Nitrit-Spuren während der Formulierung des Endprodukts oder dessen Lagerung.
8. How should confirmatory tests be conducted by MAHs and manufacturers? (Rev. 8)
In der Antwort auf diese Frage wird der Fall, dass die Ursache für die Nitrosamin-Verunreinigung nur auf der Stufe der Herstellung des Wirkstoffs liegt, näher ausgeführt. Wird dies zweifelsfrei nachgewiesen, kann sich die konfirmatorische Prüfung nur auf den Wirkstoff bzw. die Zwischenprodukte beschränken und braucht nicht auf das Fertigprodukt ausgedehnt zu werden.
Die Voraussetzungen hierfür sind:
Die Verantwortung für die Strategie der konfirmatorischen Prüfung liegt beim Zulassungsinhaber. Die Prüfstrategie muss über die Risikobewertung des Fertigprodukts begründet werden und im pharmazeutischen Qualitätssystem des Zulassungsinhabers dokumentiert werden.
10. Which limits apply for nitrosamines in medicinal products? (Rev. 9, Rev. 10)
In die Tabelle der Nitrosamine wurden sieben weitere Nitrosamine mit den zugehörigen Grenzwerten aufgenommen. Es wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die Behörden einen negativen Ames-Test als alleinigen Nachweis für das Fehlen mutagener Eigenschaften eines Nitrosamins nicht akzeptieren. Die Tatsache, dass einige Nitrosamine trotz negativer Ames-Testresultate in-vivo Mutagenität aufweisen, relativiert die Aussagekraft dieses Tests, so dass zusätzliche Prüfungen erforderlich sind, um eine Nitrosamin-Verbindung als Klasse 5 Verunreinigung gemäß der Leitlinie ICH M7(1) einzustufen.
In der letzten Aktualisierung der Antwort auf diese Frage wurde die Tabelle durch N-Nitrosodabigatran und den zugehörigen Grenzwert ergänzt. Die Tabelle wurde erweitert durch eine zusätzliche Spalte ("Source"), in der die Wirkstoffe jeweils als potentielle Quelle der entsprechenden Nitrosamine angegeben sind. Des weiteren wird näher ausgeführt, wie die Grenzwert-Festlegung erfolgen muss, wenn der Wirkstoff im Produkt als Salz, Hydrat oder in der Solvat-Form vorliegt.
14. What is the approach for new and ongoing marketing authorisation applications (MAA)? (Rev. 10)
In den Antworttext auf diese Frage wurde der Hinweis auf die neue Vorlage der Risikobewertung, die in Zulassungsanträgen verwendet werden muss, aufgenommen. Die Vorlage ist auf der Webseite des CMDh zu Nitrosamin-Verunreinigungen zu finden.
15. When should a test for nitrosamines be included in the MA dossier? (Rev. 8)
Im Text der Antwort auf diese Frage wurden folgende Präzisierungen eingeführt:
20. What are the regulatory steps taken by authorities following the identification of an N-nitrosamine exceeding the AI? (Rev. 9)
Diese Frage und die entsprechenden Klarstellungen dazu wurden neu in das Dokument aufgenommen. Es werden die regulatorischen Schritte beschrieben, die behördlicherseits für die sog. Szenario A-Fälle eingeleitet werden. Ein Szenario A-Fall liegt dann vor, wenn in einem Fertigarzneimittel ein oder mehrere Nitrosamine nachgewiesen werden, die oberhalb des AI-Grenzwertes liegen oder wenn die Summe aller detektierten Nitrosamine das 1:100 000fache des Lebenszeitrisikos überschreiten.
Für Szenario A werden folgende Maßnahmen getroffen:
Parallel zur Aktualisierung des Frage-Antwort Dokuments der EMA/CMDh wurde auch das entsprechende Dokument der CMDh mit den praktischen Anleitungen für Inhaber nationaler Zulassungen (einschließlich Zulassungen nach dem Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentrale Zulassungen) überarbeitet.