Die aseptische Prozesssimulation/Media Fill ist auch im Fokus von europäischen GMP-Inspektionen

Regelmäßig veröffentlicht Concept Heidelberg Mängel, die die FDA im Rahmen ihrer Inspektionen gefunden hat und die dann in Warning Letters veröffentlicht werden. Das Pendant auf der Seite der Europäischen Union sind die sogenannten "STATEMENTS OF NON-COMPLIANCE WITH GMP" auch Non-Compliance Report genannt, die über die Eudra GMPD Datenbank veröffentlicht wurden. Ein aktuelles Statement der französischen Überwachungsbehörde beschreibt Mängel bei einem chinesischen Hersteller von Biosimilars. Was fand die französische Behörde?

Im Fokus der Inspektion standen aseptisch hergestellte kleinvolumige Parenteralia, deren Produkte mittels biotechnologischer Verfahren erzeugt werden (Biosimilars). Es geht um vier Produktchargen, die als Vials und vorbefüllte Spritzen vertrieben werden. Insgesamt wurden eine kritische Abweichung und acht Hauptabweichungen in der Herstellung gefunden: 

• Abweichungen bei der aseptischen Prozesssimulation (APS, auch Media Fill genannt) und das Betrachten deren Auswirkungen auf die Produkte sowie Auffälligkeiten beim Umgebungsmonitoring im Reinraumbereich A/B
• Mangel an effizienten Reinigungs- und Desinfektionspraktiken in den Reinräumen, einschließlich mikrobiologisch unzureichender Transferprozesse in die Klasse A/B-Bereiche
• Mängel bei der visuellen Inspektion befüllter Einheiten unter Abweichung von Arzneibuch-Forderungen (Pharm. Eur.) und Qualifizierungsdaten 
• Mängel bei der Requalifizierung des Reinraums, in dem die vorbefüllten Spritzen abgefüllt werden, gemäß Annex 1 EU-GMP Leitfaden
• Mängel bei der Implementierung eines vollständigen Umgebungsmonitoringprogramm gemäß Annex 1 des EU-GMP Leitfaden
• Mängel im Umgang mit Partikelkontaminationen in 200 l Einmal-Beuteln (Einführung eines weiteren 3 µm Filters nach dem finalen 0,22 µm Sterilfilter)
• Mängel bei der Definition der Eingriffe im Rahmen der Mitarbeiterrequalifizierung bei der APS, wie auch bei der Festlegung von Akzeptanzkritierien für Mitarbeitende der Qualitätskontrolle für die Erstqualifikation zur APS-Auswertung
• Mängel im Umgang mit computerisierten Systemen im Qualitätskontroll-Labor im Hinblick auf den Annex 11 des EU-GMP Leitfadens
• Mängel eine freigegebene Qualitätsvereinbarungen mit Zulassungsinhabern und Importeuren zu etablieren

Der erste Aufzählungspunkt beschreibt kritischen Abweichungen, die restlichen Punkte die Hauptabweichungen.

Die Folgen der Inspektion waren der Entzug des GMP-Zertifikats und ein Verbot der Lieferung der inspizierten Chargen in die EU.

Ferner ist eine weitere GMP-Inspektion angekündigt, um zu sehen, ob der CAPA-Plan vollumfänglich umgesetzt ist.

Interessanterweise ist die europäische Behörde etwas kulanter mit dem geforderten Zeitraum der Antworten auf das Statement. Es sind 20 Werktage im Vergleich zu FDA, die eine Antwort auf einen Warning Letter, in 15 Werktagen erwartet.  

Fazit: Auch in der EU wird bei der aseptischen Prozesssimulation sehr genau hingeschaut, wie allgemein im Bereich der Sterilfertigung.

Sie finden die Non-Compliance Records  auf der Eudra GMPD Website.