Der Einfluss von Prozessänderungen auf die Prozessvalidierung

Welchen Einfluss können Prozessänderungen auf eine Prozessvalidierung haben? Ein aktueller Warning Letter der FDA gibt hierzu Auskunft.

Worum ging es? Um Herstellungszeit zu sparen, hatte ein Wirkstoff-Hersteller eine Prozessänderung an jeweils 3 Stärken zweier Wirkstoffe durchgeführt. Nach der Prozessänderung wurden auch Process Performance Qualification (PPQ) Chargen gefertigt. Einige dieser Chargen erfüllten aber nicht die Spezifikation bzgl. Mischeinheitlichkeiten. Die anderen Chargen wurden freigegeben.

Hierzu bemerkte die FDA im Warning Letter, dass der Hersteller keine Daten hat, die zeigen, dass der Prozess vor der Freigabe der Chargen im "state of control" war.

Die Bewertung des Herstellers nach der Prozessänderung ergab, dass der neue Prozess zu Mängeln bei der Mischeinheitlichkeit führte. Der "alte" Prozess war konsistenter und robuster. Insofern sollten die nicht freigegebenen Chargen während der Diskussion, wie mit der Prozessänderung weiter umgegangen wird, weiterhin zurückgehalten werden. Nach 8 Monaten wurde wieder auf den "alten" Prozess zurückgegangen. Allerdings entschied der Hersteller, dass die zurückgehaltenen Chargen vertrieben werden können. Das monierte die FDA. Der Hersteller antwortete daraufhin, dass er diese Chargen "reviewen" würde und zurückrufen, sofern notwendig. Auch schrieb er in seinem Antwortschreiben, dass nur die ersten konsekutiv "erfolgreich" gefertigten Chargen für eine Marktfreigabe in Betracht kommen und dass vorher nicht konforme PPQ-Chargen betrachtet werden. Wenn ein Fehler in den PPQ-Chargen beobachtet wird und es keine klare "Root Cause" für die Ursache gibt, sollen diese Chargen keine Markt-Freigabe erhalten.

Trotz dieser Antwort des Herstellers sieht die FDA, die Validierungsstrategie des Herstellers als unzureichend an. Das liegt daran, dass die Validierungsstrategie nicht sicher stellt, dass PPQ-Chargen ordnungsgemäß bewertet werden, um aussagen zu können, dass der Prozess im "state of control" ist.

Die FDA merkt dann noch an, dass sie informiert ist, dass der Hersteller vor kurzem die Entscheidung getroffen hat, alle PPQ-Chargen, die mit dem neuen Prozess gefertigt wurden, zurückzurufen. Dennoch möchte die FDA

  • einen detaillierten Überblick des Validierungsprogramm sehen, das sicherstellt, dass der "state of control" während des Produkt-Lebenszyklus eingehalten wird
  • begleitende Arbeitsanweisungen
  • eine Beschreibung zur Process Performance Qualification und das weiterführende Monitoring zu intra-batch und inter-batch Variabilitäten
  • Eine Beschreibung, ob eine PPQ für jedes vermarkte Produkt mit den geeigneten Kriterien ordnungsgemäß durchgeführt wurde

Sie finden den gesamten Warning Letter auf der FDA-Website.

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