Das Reflection Paper der EMA zur Qualifizierung nicht genotoxischer Verunreinigungen

Ein wichtiger Bestandteil der Qualitätsdokumentation von pharmazeutischen Wirkstoffen und Arzneimitteln ist die Qualifizierung der Verunreinigungen. Nur durch die genaue Kenntnis des Impurity-Profils kann eine wissenschaftlich fundierte Sicherheitsbewertung des Präparates erfolgen. Die grundlegenden Vorgaben für eine Qualifizierung von nicht genotoxischen Verunreinigungen (non-genotoxic impurities, NGIs) hinsichtlich der biologischen Sicherheit findet man in den Leitlinien ICH Q3A(R2) und Q3B(R2). Für genotoxische (mutagene) Verunreinigungen sowie Restlösemittel und Element-Verunreinigungen sind die Vorgaben von ICH M7(R1), ICH M7-AddendumQ3C(R7) und Q3D zu beachten.

Die Leitlinien ICH Q3A-D beschreiben die Qualifizierung der biologischen Sicherheit von NGIs auf der Ebene von Wirkstoff- oder Arzneimittelchargen in der Entwicklungsphase. Von solchen Entwicklungschargen mit einem bestimmten Verunreinigungsprofil wird in präklinischen/klinischen Studien das biologischeSicherheitsprofil der Charge ermittelt. Die Daten aus diesen Studien lassen sich jedoch nicht ohne weiteres auf das Sicherheitsprofil der Verunreinigung an sich übertragen. Kennt man das Sicherheitsprofil einer Charge mit einem bestimmten Verunreinigungsprofil, kann man nicht durch Extrapolation das Sicherheitsprofil einer Charge mit demselben Wirkstoff aber einem höheren Anteil an Verunreinigungen bestimmen, da die verunreinigungsspezifischen Sicherheitsdaten fehlen.

Um diese Lücke zu schließen, hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) im November letzten Jahres ein Entwurfsdokument mit dem Titel "Reflection paper on the qualification of non-genotoxic impurities" veröffentlicht. Dieses Dokument enthält Hinweise wie vorzugehen ist, wenn

  • Daten aus (nicht-)klinischen Studien mit Wirkstoffchargen für die Qualifizierung nicht ausreichen, oder
  • der Gehalt an Verunreinigungen unterhalb des Schwellenwerts für die Qualifizierung gemäß ICH Q3A/B liegt, aber dennoch toxikologische Bedenken bestehen,
    -  bei Präparaten, die in hoher Dosis verabreicht werden,
    -  bei Verunreinigungen mit ungewöhnlich hoher Toxizität, bei denen der Verdacht besteht, dass sie bereits in Konzentrationen um oder
        unterhalb der Bestimmungsgrenze toxische oder pharmakologische Effekte verursachen.

In den einzelnen Kapiteln des Dokuments werden verschiedene Herangehensweisen und Methoden beschrieben, wie eine Qualifizierung von Verunreinigungen erfolgen kann, z.B. durch (Q)SAR ((Quantitative) Structure Activity Relationship), in silico-Studien, Risikobetrachtungen über die Dosierung, PDE-Werte und Dauer der Exposition, Auswertung von Datenbanken, in vitro Tests etc.

Das Reflection Paper bezieht sich ausschließlich auf die Sicherheitsbewertung chemisch-synthetischer Wirkstoffe. Außerhalb des Geltungsumfangs liegen Lösemittel, Element-Verunreinigungen sowie Verunreinigungen biologischer Arzneimittel, Oligonucleotide und synthetischer Peptide.

Die Kommentierungsfrist für dieses Reflection Paper endet am 30. September 2019.

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