Das Anlagen-Design im Fokus der FDA

In der aktuellen FDA Process Validation Guidance wird das Thema Qualifizierung als Stufe 2.1. angesprochen. Begriffe wie DQ, IQ, OQ, wie im Annex 15 verwendet, finden sich dort nicht. Aber in den US-FDA-GMP-Vorgaben 21 CFR 210/211 findet sich der Paragraf 21 CFR 211.63. Gefordert werden durch ihn ein geeignetes Design, adäquate Größe und ein geeigneter Standort der Ausrüstung. Ziel ist es, einen geeigneten Einsatzzweck der Ausrüstung sicherzustellen, die auch entsprechend gereinigt und gewartet wird.  Am Beispiel eines US-amerikanischen Wirkstoff- und Arzneimittelherstellers zeigt die FDA, was sie unter 21 CFR 211.63 in der praktischen Umsetzung erwartet.

Was erwartet die FDA bezüglich 21 CFR 211.63?

Der inspizierte Hersteller stellt u. a. sterile Injektionsarzneimittel her, die aseptisch abgefüllt werden. Ganz klar wird von der FDA eines der eingesetzten Systeme als ungeeignet designt, gemonitort und gewartet kritisiert. Es wird eine grobe Verschmutzung in einem Lagertank moniert. Der Inspektor entdeckte schwarze Plaques. Ebenfalls wurde kritisiert, dass Dichtungsband zur Reparatur eingesetzt wurde, anstatt mit "sanitary fittings" zu arbeiten.

Die Antwort auf die FDA-"Findings"

Auf diese "Findings" reagierte die betroffene Firma, indem sie im Antwortschreiben die schwarzen Plaques als Biofilm beschrieb, den sie als vorhersehbar und normal ansah. Zudem erläutert die Firma, dass in den Tank Umgebungslicht einfallen kann, das Photosynthese an den Tankwänden ermöglicht. Wobei die Firma behauptet, das hätte keinen Einfluss auf den Downstream-Prozess, wie Tests zeigten. Als korrektive Maßnahme wurde eine Reinigung des Tanks genannt.

Die Reaktion der FDA

Das gefiel der FDA überhaupt nicht. Eine einfache Reinigung ist unzureichend, denn sie korrigiert nicht die fundamentalen Design- und Wartungsmängel, so die FDA. Die FDA erwähnt ausdrücklich, dass solch ein Tank so designt werden muss, dass er nicht zu einer Keimquelle werden kann. Reine Tests ersetzen keine Designmängel.

Daher möchte die FDA:

• Eine umfassende Bewertung durch eine dritte Partei hinsichtlich des Systems zum Design, der Kontrolle und Wartung der Ausrüstung
• Eine umfassende Bewertung des Designs, der Kontrolle und der Wartung des betroffenen Systems
• Eine umfassende Bewertung der Schwachstellen des Systems, mit einer Zusammenfassung aller Mängel, die im System gefunden wurden. Die Zusammenfassung sollte zumindest beschreiben, welche System-Charakteristika bewertet wurden (Konstruktionsmaterialien, tote Enden, Gefälle, stagnierende Bereiche, Fließgeschwindigkeit, nicht geeignete Fittings) 
  Ein Validierungs-Bericht, der zeigt, wie ein geeignet designtes System installiert wurde
• Ein System-Validierungsplan (IQ, OQ, PQ), die entsprechenden Testberichte und den finalen Bericht

Nicht ganz überraschend wird im Warning Letter die Einbindung eines GMP-Consultants empfohlen. Ferner empfiehlt die FDA, ein Produkt vom Markt zu nehmen.

Fazit: Auch wenn die Begriffe DQ, IQ, OQ, PQ in der FDA Process Validation Guidance nicht genannt sind, erwartet die FDA solche Aktivitäten.

Sie finden den gesamten Warning Letter auf der FDA-Webseite.