Compounding - immer noch risikobehaftet? - US Warning Letter von erheblichem Umfang

Nach den Zwischenfällen in den USA im NECC (New England Compounding Center) mit 798 erkrankten Patienten und 64 Todesfällen und der nachfolgenden erhöhten behördlichen Aufmerksamkeit durch die Behörden in Hinsicht auf die Compounding Center hätte man erwarten können, dass in dieser Branche das Bewusstsein für Qualitätsanforderungen und GMP-Verständnis gegeben sein sollte. Aber das trifft scheinbar nicht auf alle Firmen zu, die in diesem Umfeld tätig sind. Davon zeugt der folgende Warning Letter, der so umfassend ist, dass die folgende Übersicht nur die wichtigsten Punkte zusammenfasst.

1. Hintergrund der Inspektion

• GenoGenix registrierte sich am 4. Februar 2025 als „Outsourcing Facility“ nach Section 503B des FDCA (für die Herstellung von compounded drugs).
• Die FDA inspizierte die Anlage vom 14.-18. Juli 2025.
• Dabei wurden schwerwiegende Verstöße festgestellt, die ein Risiko für Patienten darstellen.
• Die FDA stellte Form FDA 483 (Mängelliste) aus.
• Das Unternehmen:
  - stellte Produktion und Vertrieb ein
  - rief am 30. Juli 2025 freiwillig sterile Produkte zurück, wegen möglicher mikrobieller Kontamination.

2. Verstöße gegen Anforderungen für Outsourcing Facilities

Die von GenoGenix hergestellten Produkte erfüllen nicht die Voraussetzungen, um von bestimmten FDA-Anforderungen ausgenommen zu sein.

Beispiele:

• Unzulässige Wirkstoffe, d. h. Verwendung von Wirkstoffen, die nicht auf der 503B-Bulk-Liste stehen, z. B.:
• Fehlerhafte Kennzeichnung
  - Bei mehreren Produkten fehlten Pflichtangaben, z. B.:
  - Hinweis „This is a compounded drug“
  - Name, Adresse und Telefonnummer der Herstellungsstätte
  - Wirkstoffbezeichnung
  - Darreichungsform
  - Lagerhinweise
  - Hinweis „Not for resale“ bzw. „Office Use Only“
  - vollständige Liste der Inhaltsstoffe
  - Dosierungs- und Anwendungshinweise
  - Hinweise zur Nebenwirkungsmeldung (MedWatch)
• Meldepflichten nicht erfüllt
  - Keine Meldung der hergestellten Produkte nach Registrierung
  - Keine Meldung von Nebenwirkungen
  - Keine SOPs für Nebenwirkungsmeldungen

3. Hygienische und sterile Produktionsmängel

Die FDA stellte fest, dass sterile Arzneimittel unter unsauberen Bedingungen hergestellt wurden.

Beispiele:

• Hände über offenen sterilen Behältern (Blockierung des sterilen Luftstroms)
• Berühren kritischer Oberflächen mit Handschuhen
• Materialien nicht ausreichend desinfiziert
• Haut in sterilen Bereichen freigelegt
• Keine Media-Fill-Tests zur Validierung aseptischer Prozesse
• Keine Umwelt- oder Personalmonitoringprogramme
• Unzureichende Luftstromtests
• Cleanroom-Design mit möglicher Luftkontamination
• Oberflächen schwer zu reinigen
• Lücken in Türen ? Risiko für Luftkontamination
• Umgang mit gefährlichen Substanzen ohne ausreichende Trennung

4. Weitere Verstöße gegen Good Manufacturing Practice (CGMP)

Es wurden zahlreiche weitere CGMP-Verstöße festgestellt, darunter:

• Keine validierten Sterilisations- oder aseptischen Verfahren
• Unzureichende Qualitätskontrolleinheit
• Fehlende Untersuchungen bei Abweichungen
• Kein Umweltmonitoring
• Unzureichende Laborkontrollen
• Fehlende Verfahren für Batch-Reprocessing
• Unzureichende Produktionsbereiche
• Komponenten nicht ausreichend geprüft
• Unvollständige Chargendokumentation
• Fehlende Kontrolle über Etiketten
• Fehlende Prozesskontrollverfahren
• Unzureichende Schulung des Personals

5. Qualitätsprobleme bei Produkten

Falsche Wirkstoffkonzentrationen

Beispiele:

• Methylcobalamin-Injektion: 65,3 % des angegebenen Wirkstoffs
• B-Komplex-Injektion: 43,1 % des angegebenen Wirkstoffs

6. Kontaminationsvorfall mit Patientenreaktionen

Ein besonders schwerer Vorfall:

• Drei Patienten erhielten NAD+-Infusion (Lot GG121624-023).
• Kurz danach Symptome: wie Hypotonie, Schüttelfrost, Zittern, Schmerzen
• Alle mussten in die Notaufnahme.
• Die Analyse ergab eine extrem hohe Endotoxinbelastung: 3.360 EU/mL

Tatsächlich war dieses Produkt ohne Endproduktkontrolle freigegeben worden.

7. Vermarktung nicht zugelassener Arzneimittel

GenoGenix vermarktete mehrere nicht zugelassene Arzneimittel, darunter:

• Semaglutide
• Tirzepatide
• Retatrutide
• Thymosin Beta-4

Für diese Produkte gibt es keine FDA-Zulassung und bei den  Biologika auch keine Biologics License Application (BLA).

8. Falsch gekennzeichnete Arzneimittel (Misbranding)

Produkte sind falsch gekennzeichnet, weil:

• keine ausreichenden Gebrauchsanweisungen vorhanden sind
• Wirkstoffgehalte nicht stimmen
• Etiketten irreführend sind

9. Bewertung der Korrekturmaßnahmen

Die FDA bewertete die folgenden, von GenoGenix vorgeschlagenen Maßnahmen als unzureichend, denn es fehlten Details zu CAPA-Maßnahmen, es gab keine keine Dokumentation der Änderungen, nur unklare Zeitpläne und auch keine Nachweise über Umsetzung in Bezug auf die geforderten Überprüfungs- und Korrekturmaßnahmen in Bezug auf:

• Anlage
• Personal
• Prozessen
• Steriltechnik

Weitere Details entnehmen Sie bitte dem Warning Letter auf der Webseite der FDA.