Ausführliche Analyse zum Entwurf des neuen Annex 15

Vergangene Woche haben wir in unserer GMP News über den aktuellen Entwurf zur  Revision des EU GMP Annex 15 zu Qualifizierung und Validierung berichtet.  Im Vergleich zu den ursprünglich 11 Seiten des Annex 15 umfasst der Entwurf nun 17 Seiten. Als Grund für die Revision wird auf das EMA Concept Paper zur Revision des Annex 15 verwiesen. Dabei geht es um die folgenden Anpassungen: 

  • Änderungen zum Teil 1 des EU-GMP-Leitfadens,
  • Änderungen des Annex 11,
  • ICH-Dokumente Q8-11,
  • den EMA-Entwurf zur Prozessvalidierung
  • Änderungen in Herstellungs-Technologien

Im Inhaltsverzeichnis neu hinzugekommen sind Unterpunkte zum Kapitel Prozessvalidierung, sowie die Themen Verifizierung des Transports, die Verpackungsvalidierung, die Qualifizierung von Hilfssystemen und die Validierung von Testmethoden.  Der Punkt Revalidierung wurde gegen Requalifizierung ersetzt.

Grundsätze: Schon in den Grundsätzen wird von einem Produkt-/Prozess-Lebenszyklus gesprochen, den Qualifizierungs- und Validierungsaktivitäten begleiten sollen. Erweiternd wird nun darauf eingegangen, dass Änderungen auch den Einfluss auf die "control strategy" bewerten sollen. Es gibt ferner Hinweise, computerisierte Systeme nach Annex 11 zu validieren und die relevanten Konzepte von ICH Q8-11 in Betracht zu ziehen.

Ganz neu ist ein allgemeiner Abschnitt ("General"), in dem eine begründete und dokumentierte Risikobetrachtung als Teil des Qualitätsrisikomanagement-Ansatzes die Entscheidungsbasis für Umfang und Tiefe der Qualifizierungs-/Validierungsaktivitäten sein soll. Auch in diesem Kapitel werden nochmals die Prinzipien von ICH Q8-11 (oder andere, wenn vergleichbar gut oder besser) als Unterstützung von Qualifizierungs-/Validierungsaktivitäten angemahnt. Es kann auch auf Daten(quellen) außerhalb des Unternehmens zurückgegriffen werden, wenn dieser Ansatz bewertet wurde und geeignete Sicherungsmaßnahmen bei der Daten-Akquise erfolgen, so der letzte Abschnitt dieses Kapitels.

Das ursprüngliche erste Kapitel "Validierungsplanung" heißt nun "Organisation und Planung von Qualifizierung und Validierung". Hier wird auf die Betrachtung des Lebenzyklusses von Geräten, Prozessen und Produkten wertgelegt, genauso wie auf die entsprechende Schulung von Validierungsmitarbeitern entsprechend den freigegebenen Validierungs-Arbeitsanweisungen. Berichtsstrukturen des Validierungspersonals sollen im firmeninternen Qualitätssystem hinterlegt sein. Das muss nicht zwingend an eine QM- oder QS-Funktion sein, dennoch soll eine geeignete "Oversight" über den gesamten Validierungslebenszyklus bestehen.

Dann wird auf den Validierungsmasterplan eingegangen. Die Anforderungen ähneln sehr den bisherigen, allerdings wird nun auch gefordert, dass der aktuelle Validierungsstatus von Einrichtungen, Systemen, Prozessen und des Standorts angegeben werden. Ferner wird neuerdings auch die Beschreibung eines Abweichungsmanagements im Validierungsmasterplan, der Umgang mit Akzeptanzkriterien, die Beurteilung von notwendigen Ressourcen und die "ongoing validation strategy" gefordert. In Bezug auf die "ongoing validation strategy" taucht auch noch einmal der Begriff Revalidierung auf. Ergänzend wird noch eine Bestätigung innerhalb des Validierungsmasterplans gewünscht, dass eingesetzte Materialien die erforderliche Qualität aufweisen und die Lieferanten entsprechend einem notwendigen Level qualifiziert sind. Neu ist auch die letzte Forderung, dass im Rahmen des  Qualitätsrisikomanagement-Ansatzes wiederholende Risikobetrachtungen entsprechend einem Erkenntniszuwachs bei Änderungen erfolgen sollen. Ausdrücklich wird darauf hingewiesen, dass die Wege, wie Risikobetrachtungen eingesetzt werden, klar dokumentiert sind.  

Das zweite Kapitel Dokumentation beginnt mit der Forderung nach dem Einsatz von "good documentation practices", um "knowledge managment" während des Validierungslebenszyklusses zu unterstützen. Alle Validierungsdokumente sollten entsprechend den Festlegungen des Qualitätsystems freigegeben und autorisiert werden. Bei komplexen Validierungsprojekten sollte es klare  Bezüge zwischen den Dokumenten geben. In einem Validierungsplan sollten die kritischen Systeme, Attribute und Parameter, die wichtig sind, und ihre Akzeptanzkriterien aufgeführt werden. Wenn Validierungspläne von Dritten geliefert werden, sollte der Hersteller deren Geeignetheit und die Compliance mit den internen Abläufen vor deren Freigabe bestätigen. Jede Änderung an freigegebenen Plänen sollte als Abweichung dokumentiert und wissenschaftlich bewertet werden. Ergebnisse, die die Akzeptanzkriterien nicht erfüllen, sollen ebenfalls als Abweichung gewertet und untersucht  werden und die Einflüsse auf die Validierung im Bericht diskutiert werden. Die Anforderungen an den Bericht haben sich inhaltlich nicht geändert. Eine Kreuzreferenz zum Plan ist nicht mehr gefordert, allerdings sollen die Ergebnisse den Akzeptanzkriterien gegenübergestellt werden.

Flexibel zeigt sich der Entwurf bei den Freigaben von Validierungsschritten, die Teil der Freigabe des Validierungsberichts sein können oder in einem zusammenfassenden Dokument erfolgen können. Gänzlich neu ist die Erwähnung von vorläufigen Freigaben, bei z. B. Abweichungen für eine nächste Stufe, wenn eine dokumentierte Bewertung vorliegt, die zeigt, dass kein signifikanter Einfluss auf die nächste Stufe besteht.

Im Kapitel 3 "Qualifizierungsschritte für Ausrüstung, Einrichtungen und Hilfssystem wird schon beginnend darauf hingewiesen, dass die Stufen bei der Entwicklung der Nutzeranforderungen beginnen. Spezifikationen für neue Einrichtungen, Systeme oder Ausrüstung sollen in Nutzeranforderungen, zusammen mit oder als Funktionsspezifikation vorliegen. Ziel ist es, die Qualität innerhalb dieser Stufe "einzubauen" und GMP-Risiken zu minimieren. Die Nutzeranforderungen sollen "a point of reference" innerhalb des Validierungslebenszyklusses bilden.  

Die DQ ist nun der zweite Schritt in der Qualifizierung. Inhaltlich hat sich wenig geändert, bis auf die Vorgabe, die Nutzeranfordungen im Rahmen der DQ zu verifizieren. 

Ebenfalls neu sind die Werksabnahme (Factory Acceptance Test, FAT) und die Inbetriebnahme (Site Acceptance Test, SAT) im Entwurf. Für Gerätschaften mit neuer oder komplexer Technologie wird der FAT sehr verbindlich gemacht ("should be evaluated at the vendor prior delivery"). Wenn geeignet und bewertet,  können Tests und Dokumentationsüberprüfungen im Rahmen des FAT übernommen werden. Allerdings nur dann, wenn der Transport keinen Einfluss auf diese Funktionen hat. Der SAT wird hingegen nur als "Kann" ("may") -Option erwähnt.

Die Anforderungen an die IQ sind fast unverändert geblieben, die Aufzählung allerdings nur noch eine "could"-Formulierung. Neu ist nur ein Unterpunkt, der eine Verifizierung der korrekten Installation gegen vorgegebene Akzeptanzkriterien fordert.

Bei der OQ besteht neuerdings die Möglichkeit, sie - in Abhängigkeit der Komplexität des Gerätes - gemeinsam mit der IQ als IOQ durchzuführen.  Entfallen ist die Forderung nach der formalen Freigabe nach der OQ.

Auch bei der PQ wird nun explizit die Möglichkeit erwähnt, diese (in bestimmten Fällen) zusammen mit der Prozessvalidierung zu kombinieren. Neu hinzugekommen ist der Einsatz von Worst-case-Chargengrößen. Die Häufigkeit der Probenahme soll neuerdings begründet werden. Generell sind die im Entwurf genannten Tätigkeiten bei IQ, OQ und PQ "could"-Vorgaben. 

Die komplette Analyse inklusive einer ausführlichen Bewertung finden Sie im Download-Bereich des GMP Forums, zu dem Sie als Teilnehmer von Concept Heidelberg-Veranstaltungen nach kostenloser Anmeldung freien Zugang haben.

Zurück

GMP Seminare nach Thema