Ausführliche Analyse des PIC/S Dokumentes "Recommendations on Qualification and Validation" - Teil II

Seit September 2007 liegt das PIC/S-Dokument PI 006 in Version 3 ("Recommendations on Validation Master Plan, Installation and Operational Qualification, Non-Sterile Process Validation, Cleaning Validation") vor. Die überarbeitete Version 4 ("Recommendations on Qualification and Validation") wird zum 1. Oktober 2026 gültig und erweitert Umfang und Anspruch deutlich. Was ist neu? Nachfolgend sind in Teil II Änderungen von Version 4 zur Version 3 beschrieben.

Prozessvalidierung

Die Prozessvalidierung ist nicht mehr nur auf nicht sterile Formen beschränkt. Version 4 positioniert sich ausdrücklich als "state of the art" und nennt moderne Entwicklungs  und Validierungsansätze (u. a. QbD, hybride Ansätze gemäß ICH Q8, Design Space). Ziel bleibt ein Prozess im Kontrollzustand; intra und inter batch Variabilität sollen innerhalb der Spezifikationen beherrscht werden. Bracketing ist möglich, sofern wissens-  und risikobasiert begründet. Eine Mindestzahl an Validierungschargen wird nicht mehr genannt; die Anzahl ist wissenschaftlich zu begründen. Challenge Tests werden grundsätzlich nicht empfohlen, können aber innerhalb normaler Spezifikationsgrenzen genutzt werden, um Lücken in der Risikobetrachtung aufzudecken. PQ und Prozessvalidierung können weiterhin zusammengelegt werden, wobei auf unterschiedliche Referenzen (URS für die PQ vs. Chargendokumentation für die Prozessvalidierung) hingewiesen wird. Version 4 warnt ausdrücklich vor Ergebnis-Verzerrungen durch übermäßige Probenahmen hinsichtlich der Prozessvariation und empfiehlt deshalb wissenschaftlich begründete Probenahme-Designs (unter Nutzung geeigneter ISO-Normen) sowie die Einbindung von SMEs und Statistikern (!). Beim Validierungsplan wird Annex 15 als Basis genannt, ergänzt um zusätzliche Punkte; hervorzuheben ist die Forderung in der Version nach einer Traceability Matrix, die den Transfer von Risikobewertungen in den Validierungsplan nachvollziehbar macht.

Die fortlaufend Prozessverifikation als Teil des Prozessvalidierungslebenszyklus

Die fortlaufende Prozessverifikation (OPV/CPV) ist in der Version 4 - neu - als Lebenszyklus-Element nach der initialen Validierung eingeführt. Sie soll auf einem risikobasierten Monitoringprogramm basieren und regelmäßig in Berichte münden, die in der Regel nicht länger als einen Jahreszeitraum abdecken (Ausnahmen sind zu begründen). Wo möglich, sollen objektive statistische Auswertungen (z. B. Cpk/Ppk-Werte) , einschließlich der notwendigen Konfidenzen genutzt werden; auch "Altprozesse" sollten nach heutigem Stand validiert (GAP-Analyse zu den Validierungen nach den alten Standards) und in OPV-Programme eingebunden sein. Die routinemäßige Revalidierung wird grundsätzlich durch OPV ersetzt, jedoch sind Prozessänderungen risikobasiert auf Revalidierungsbedarf zu prüfen; der Validierungsumfang kann jedoch geringer ausfallen als bei der Erstvalidierung. Bemerkenswert ist zudem die Argumentation, dass das bewusste Weglassen einer festen Chargenzahl Wissenschaftlichkeit und QRM fördern soll - auch mit Blick auf mögliche zukünftige Annex 15 Entwicklungen in diese Richtung.

Andere Qualifizierungs- und Validierungs-Themen

Transportverifizierung, Verpackungsvalidierung (feste Formen), Hilfssysteme und analytische Testmethoden werden als weitere Qualifizierungs-/Validierungsthemen risikobasiert adressiert. Im Unterkapitel Transportverifizierung wird u. a. auf definierte Routen, Berichte bei Abweichungen, den Einsatz von Data Logger und auf die Probenahme eingegangen. Für die Verpackungsvalidierung werden kritische Prozessparameter über Risikobetrachtung gefordert (Praxisbeispiel: Blisterprozess). Hilfssysteme mit direktem Einfluss auf die Produktqualität sollen nach denselben Prinzipien qualifiziert werden wie andere System; ergänzt um spezifische PQ-Aspekte. Es sind Beispiele für Wasser, Strom, Dampf, inerte Gase und Druckluft genannt. Für analytische Methoden wird auf einschlägige Leitlinien (z. B. ICH Q2 (R2), FDA, WHO) verwiesen.

Reinigungsvalidierung

Die Reinigungsvalidierung wird mit starkem Fokus auf wissenschaftlich begründete Grenzwerte (MACO, HBEL) und risikobasierte Festlegungen beschrieben. Nicht produktberührende Flächen sind über Risikobetrachtung darauf zu prüfen, ob sie zur Kreuzkontamination ggf. doch beitragen können. Version 4 enthält zahlreiche Detailanforderungen zur Konstanz manueller und automatisierter Reinigung, zur Planung (Inhalte des Reinigungsvalidierungsplans), zu Rollen/Freigaben, sowie zur Schulung des Personals, zur Dedizierung von Anlagen und zu mikrobiologischen Aspekten. "Visual inspection" wird gesondert behandelt: "sichtbar sauber" sollte im Rahmen der Validierung ergänzt werden um direkte oder indirekte Probenahmen mit anschließender validierter Analytik. In der Routine kann "sichtbar sauber" ein Limit sein, jedoch nicht bei Produkten mit niedrigem HBEL bzw. nahe der Sicherheitsgrenze. Bei der Probenahme wird - wenn möglich - Swab Sampling gegenüber Rinse bevorzugt; Wiederfindungsstudien werden für beide Ansätze empfohlen. Für Limits wird auf PI 046 verwiesen; historische Kriterien (10 ppm, 1/1000 Dosis) sind entfallen, Alarmlimits können jedoch auf historischen oder statistischen Auswertungen beruhen. Eine fortlaufende Reinigungsverifizierung ("Continued cleaning verification"), Revalidierungs-Gründe sowie die Begründung von Dirty/Clean Hold Times werden adressiert.

Das Glossar wurde um einige Begriffe erweitert. Der Begriff "Kommissionierung" entfiel.

Fazit

Die Version 4 des PIC/S Dokumentes "Recommendations on Qualification and Validation "ist erheblich umfangreicher als die Version 3. Viele Änderungen sind Anpassungen an den Stand der Technik. So sind nun Lebenszyklen für die Validierung und Qualifizierung gefordert. Die Anwendung von Qualitätsrisikomanagement durchzieht das gesamte Dokument. Statistische Hilfsmittel werden, wo möglich, durchgängig gefordert und die Datenintegrität hat einen hohen Stellenwert bei allen Qualifizierungs- und Validierungsaktivitäten bekommen. Begriffe aus US-amerikanischen Regelwerken (SME, PPQ) sind ebenfalls eingeflossen. Alternative Qualifizierungsansätze sind benannt (ASTM 2500). Die Detailtiefe ist teilweise sehr umfangreich, ergänzt um einzelne Praxisbeispiele. Das kann durchaus hilfreich sein, geht aber teilweise sehr deutlich über den Annex 15 hinaus, z. B. die Forderung nach einem Statistiker.

Sie finden die Version 4 auf der PIC/S Webseite.