Auch Fremdpartikel in Oralia können zu Warning Letter führen

Ein US-amerikanischer Arzneimittelhersteller erhielt einen Warning Letter der FDA aufgrund von Fremdpartikeln in einer Lösung zur oralen Anwendung und v. a. dem Umgang mit diesem Vorfall. Weitere Mängelpunkte der Inspektion waren Fehler beim Auswerten von HPLC Daten sowie Data Integrity im Labor generell.

FDA beanstandet nicht ausreichende Untersuchung

Dem Hersteller waren Fremdpartikel beim Abfüllen einer Lösung zur oralen Anwendung aufgefallen. Diese wurden filtriert, visuell untersucht und die Charge im Anschluss frei gegeben. Die FDA bemängelt hier die nicht ausreichende Untersuchung über die Art und Quelle der Partikel und deren Effekt auf die Produktqualität. Der Hersteller hat im Rahmen einer Abweichungsuntersuchung Wischtücher aus dem Reinigungsprozess der Anlage als Ursache angegeben. Die Abweichungsuntersuchung war aber weder vor der Freigabe der Charge abgeschlossen, noch war laut FDA der Beweis erbracht, dass die Tücher die tatsächliche Quelle der Fremdpartikel darstellten. Somit waren auch die Maßnahmen des Herstellers, die Rückstellmuster zu untersuchen und künftig diese Tücher nicht mehr zu verwenden, nicht ausreichend. Als Folge der Inspektion rief der Hersteller die betroffene Charge später zurück. Der FDA waren darüber hinaus weitere signifikante Prozessabweichungen aufgefallen, die vom Hersteller nicht ausreichend dokumentiert und untersucht worden waren.

Die FDA erwartet nun u. a. eine wissenschaftliche Untersuchung von Partikeln, die, auch schon früher, in den Produkten gefunden worden waren, inklusive einer mikroskopischen und chemischen Analyse. Zudem erwartet die FDA eine unabhängige Bewertung der Herstelldokumente der letzten vier Jahre (!), ob Abweichungen enthalten sind, die nicht zu einer CAPA Untersuchung geführt haben sowie entsprechende Maßnahmen daraus.

Trotz Schulungen Auswertungen falsch durchgeführt

Auch im Labor hatte die FDA Grund zu Beanstandungen. Laut FDA führte die Firma die Auswertung von HPLC-Chromatographie fehlerhaft durch. Die Integration von Peaks wurde so vorgenommen, dass OOS-Ergebnisse von Verunreinigungen mit ähnlichen Retentionszeiten nicht erkannt werden konnten. Dieses Problem war der Firma schon in 2016 selbst aufgefallen. Es wurde darauf hin eine Schulung durchgeführt, wie die Auswertung der HPLC Daten korrekt durchzuführen ist. Trotzdem wurde die Auswertung falsch durchgeführt, bis eine betroffene Charge auch in der Stabilitätsprüfung auffällig wurde. Die FDA fand zahlreiche weitere Fälle, bei denen die Auswertung von HPLC-Daten in gleicher Weise falsch durchgeführt worden war. Die Antwort der Firma, die Methode zu verbessern oder neu zu entwickeln sowie die Aussage, dass die Auswertemethode nur eine geringe Auswirkung habe, da betroffene Chargen ja später zurück gerufen worden waren, waren für die FDA nicht ausreichend.

Prüfdaten nicht ausreichend gegen Manipulation geschützt

Das Thema Datenintegrität führte im Labor zu einem weiteren Inspektions-Finding. Prüfdaten sind laut Auflassung der FDA nicht ausreichend gegen Manipulation oder Löschen geschützt. So haben beispielsweise die Mitarbeiter der Qualitätssicherung Administratorenrechte auf den HPLC-Systemen. Daten können ohne Audit Trail geändert oder gelöscht werden. Dies war der FDA auch schon in vorangegangenen Inspektionen aufgefallen.

Den ausführlichen Warning Letter an den US Pharmahersteller finden Sie auf der Seite der FDA. 

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