Aseptische Herstellung mit erheblichen Defiziten - FDA beanstandet Monitoring, RABS und Media Fills

Im März 2026 inspizierte die FDA einen US-Hersteller steriler OTC-Arzneimittel. Die Behörde beanstandet unter anderem Defizite beim Monitoring, beim Design einer RABS-Linie, bei der aseptischen Arbeitsweise der Mitarbeiter, bei der Luftführung sowie bei den Media Fills. Da die Antwort des Unternehmens die Mängel aus Sicht der FDA nicht ausreichend adressierte, folgte nun ein Warning Letter.

Umgebungs- und Personalmonitoring

Die FDA beanstandet das Umgebungs- und Personalmonitoring in den klassifizierten Bereichen als unzureichend. Wichtige Kontaminationsquellen, etwa Telefone im aseptischen Bereich, werden nach Darstellung der Behörde nicht angemessen überwacht. Auch eingesetzte Nährmedien warem teilweise ungeeignet oder beschädigt.

Zwischen 2023 und 2025 wurden in den ISO-5-Bereichen regelmäßig Mikroorganismen außerhalb der Grenzwerte nachgewiesen, darunter die gramnegativen Stäbchen Serratia marcescens und Stenotrophomonas maltophilia. Diese Keime sind typisch für ein Problem mit Feuchtigkeit. Das Unternehmen setzte die Herstellung jedoch fort, ohne angemessene CAPA-Maßnahmen gegen die anhaltende Kontamination umzusetzen.
Zusätzlich kritisiert die FDA Defizite am Design einer RABS-Linie, unter anderem ergonomische Probleme, unzureichenden Barriereschutz und eine nicht ausreichend nachgewiesene Wirksamkeit der unidirektionalen Luftströmung. Die von der Firma angeführten Daten des Umgebungsmonitorings, Sterilitätstests, Reklamationsraten und zusätzlichen Desinfektionsmaßnahmen reichen nach Auffassung der FDA nicht aus. Der Behörde fehlt insbesondere die konkrete Verpflichtung, wesentliche Designverbesserungen umzusetzen und Monitoring- sowie Reklamationsdaten künftig angemessen zu bewerten.

Die FDA weist darauf hin, dass ein Sterilitätstest die Freigabe einer Charge nicht allein rechtfertigen kann. Schließlich seien mikrobiologische Abweichungen und negative Trends im WFI-System sowie im Umgebungs- und Personalmonitoring nicht ausreichend untersucht worden. Die wiederholt nachgewiesenen Mikroorganismen seien nicht angemessen identifiziert worden. Besonders kritisch sei, dass Pseudomonas aeruginosa und Aspergillus brasiliensis aus der Betriebsumgebung auch in mehreren Proben aus Verbraucherreklamationen nachgewiesen wurden.

Beanstandung bei aseptischer Arbeitsweise und beim Reinraumverhalten

Die FDA beschreibt außerdem wiederholt beobachtete Mängel bei der aseptischen Arbeitsweise und dem Reinraumverhalten der Mitarbeiter während des aseptischen Abfüllens. Die Beanstandungen betreffen insbesondere manuelle Eingriffe, unzureichende Desinfektion, Kontakte mit sterilen Bereichen sowie Handlungen, die den Produktschutz durch die unidirektionale Luftströmung beeinträchtigen können.
Während der Abfüllung griffen Mitarbeiter wiederholt über offen exponierte, bereits sterilisierte Behältnisse, um verklemmte Einheiten zu entfernen. Zudem unterließen sie die Desinfektion bestimmter für den aseptischen Prozess eingesetzter Komponenten, unter anderem vor dem Umgang mit sterilen Materialien und zwischen der Nutzung unterschiedlicher Hilfsmittel. Die FDA beschreibt außerdem Situationen, in denen die unidirektionale Luftströmung zu offenen, sterilisierten Behältnissen blockiert war. Die FDA berichtet außerdem, dass Mitarbeiter mit den sterilen Teilen einer aseptischen Pinzette in Kontakt kamen, die zum Entfernen festsitzender Flaschen verwendet wurde. Die betroffenen Behältnisse wurden anschließend wieder in den Prozess zurückgeführt. Beutel zum Transfer steriler Komponenten, in diesem Fall Flaschen, waren vor ihrer weiteren Handhabung einer ISO-7-Umgebung ausgesetzt und berührten innere Bereiche des Anlagengehäuses. Außerdem nutzten Mitarbeiter ein nicht dafür vorgesehenes Hilfsmittel, um Abfall in einen unterhalb der Prozesslinie befindlichen Behälter zu schieben, anstatt das hierfür vorgesehene Equipment zu verwenden.

Unzureichende Media Fills bzw. Aseptic Process Simulations (APS)

Zusätzlich kritisiert die FDA die Media Fills bzw. Aseptic Process Simulations (APS) als unzureichend. Die Daten zeigen nach Darstellung der Behörde, dass die Anzahl der Einheiten in den Media Fills deutlich geringer ist als die kommerziellen, aseptisch hergestellten Chargengrößen. Besonders hebt die FDA einen fehlgeschlagenen Media Fill im Juli 2025 hervor: Zwei Einheiten zeigten Kontaminationen - eine mit dem Pilz Neovaginatispora magiferae und eine mit dem sporenbildenden grampositiven Bakterium Geodermatophilus obscurus.

Den ausführlichen Warning Letter finden Sie auf der Seite der FDA.