Aseptische Defizite: Warning Letter an einen Japanischen Pharmahersteller

Die FDA inspizierte den Standort eines japanischen Arzneimittelherstellers in Tokio im November 2025 und fand u. a. grundlegende Defizite in den aseptischen Fertigungsprozessen. Aufgrund der Schwere der Verstöße wurde nun ein Warning Letter ausgestellt.

Befolgung schriftlicher Verfahren

Die FDA bemängelt, dass der Hersteller keine geeigneten schriftlichen Verfahren etabliert und befolgt hat, um eine mikrobielle Kontamination von als steril deklarierten Produkten zu verhindern, einschließlich der Validierung der aseptischen Prozesse. Laut FDA sind der ISO-5-Bereich (Zone A) sowie das Design der Abfülllinie nicht für die aseptische Abfüllung geeignet. Als wesentlichen Mangel nennt die FDA die wiederholte, nicht erfolgreiche aseptische Prozesssimulation (APS, Media Fill): Zwischen November 2022 und Februar 2025 seien bei Validierungsversuchen mindestens sechs Media Fills fehlgeschlagen. Zudem habe man auf der Linie eine signifikante mikrobiologische Kontamination sowie eine Kontamination durch Fremdpartikel festgestellt. Die von der Firma umgesetzten Korrekturmaßnahmen bewertet die FDA als nicht ausreichend, weil sie grundlegende Faktoren des aseptischen Prozessdesigns nicht adressieren. So ist laut FDA das Schutzkonzept durch unidirektionale Luftströmung im kritischen Bereich unzureichend. So beschreibt die FDA, dass bei bestimmten Eingriffen (im Kontext eines RABS) das First-Air-Prinzip verletzt wird und damit sterile Produkte exponiert sind. Die FDA bezeichnet das vorliegende Design als grundlegend fehlerhaft.

Mangelhafte Smoke Studies

Auch die durchgeführten Airflow-Visualization-Studien (Smoke Studies) werden als mangelhaft beschrieben. Genannt werden u. a. eine zu schnelle manuelle Bewegung der Rauchquelle sowie eine Positionierung der Rauchquelle, die eine Bewertung der Luftströmung über den gesamten Arbeitsbereich nicht ermögliche. Zeitweise sei außerdem die Sicht durch die Position des Technikers eingeschränkt gewesen. Aus Sicht der FDA wurde damit die erforderliche unidirektionale Luftströmung nicht ausreichend nachgewiesen.

Die FDA hält auch die Antwort des Unternehmens für inadäquat. Zwar plane die Firma, die Linie vor Media-Fills im Oktober 2026 zu aktualisieren und die kommerzielle Produktion erst nach erfolgreichen Media-Fills wieder aufzunehmen; die beschriebenen Maßnahmen seien jedoch nicht geeignet, die grundlegenden Designmängel zu beheben. Die angekündigten Änderungen (z. B. Austausch von Komponenten und Überarbeitung der Smoke-Study-Verfahren) würden die systemischen Schwächen des aseptischen Prozessdesigns nicht abdecken.

Risikoanalyse gefordert

Die FDA verlangt eine umfassende Risikoanalyse aller Kontaminationsquellen unter Betrachtung der aseptischen Prozesse, Ausrüstung und Einrichtungen. Diese soll u. a. menschliche Interaktionen im ISO-5-Bereich, Gowning, Anlagenlayout/Ergonomie des Equipments, Luftqualität sowie Personal- und Materialflüsse über alle für sterile Tätigkeiten relevanten Räume einschließen. Darauf aufbauend fordert die FDA einen detaillierten Remediation-Plan mit Zeitvorgaben, wie die Verbesserungen des Designs der Anlagen, Räume und Prozesse umgesetzt, qualifiziert und validiert werden.

Fehlende Stabilitätsprogramm und mikrobiologische Prüfung

Die FDA beanstandet außerdem das unzureichende Stabilitätsprogramm und fehlende bzw. unzureichende stabilitätsindizierende Prüfmethoden. So waren wichtige Qualitätsattribute nicht in den Studien betrachtet worden. Es fehlten beispielsweise Prüfungen auf Viskosität und Abbauprodukte. Außerdem seien in den Stabilitätsdaten zusätzliche Peaks in HPLC-Chromatogrammen sichtbar gewesen, die nicht identifiziert und nicht gegen Akzeptanzkriterien bewertet worden waren.

Die FDA kritisiert außerdem, dass der Hersteller Produkte für den US-Markt ohne erforderliche mikrobiologische Prüfungen freigegeben habe; ausdrücklich genannt wird die Prüfung auf Burkholderia cepacia complex bei Produkten, die einen bestimmten Hilfsstoff enthalten. Die Antwort wurde als unzureichend befunden, u. a., weil nach Darstellung der FDA keine belastbaren Angaben/Ergebnisse von Rückstellmusterprüfungen vorgelegt wurden. Ebenfalls fehlen der FDA Risikobewertungen für Chargen, die ohne die erforderlichen mikrobiologischen Untersuchungen freigegeben wurden, sowie daraus möglicherweise notwendige Rückrufaktionen.

Die FDA nimmt zur Kenntnis, dass der Hersteller die Produktion steriler Produkte für den US-Markt ausgesetzt hat und fordert, die Produktion nicht wieder aufzunehmen, bevor entsprechende Korrekturmaßnahmen umgesetzt sind, erfolgreiche Media-Fills vorliegen und der CAPA-Plan mit der Behörde besprochen wurde - alternativ soll die Firma schriftlich erklären, falls sie keine sterilen Produkte mehr für den US-Markt herstellen will. Zudem empfiehlt die FDA die Beauftragung eines qualifizierten GMP-Consultants einschließlich eines umfassenden Six-System-Audits.

Den ausführlichen Warning Letter finden Sie auf der Seite der FDA.