APIC veröffentlicht Leitlinie zur Reinigungsvalidierung im Wirkstoff-Betrieb

Unter dem Titel "APIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants" hat eine multinationale Arbeitsgruppe der APIC eine neue Leitlinie zur Reinigungsvalidierung erarbeitet. Mit Ausgabedatum Mai 2014 ist das Dokument auf der APIC-Website herunterladbar. Nachfolgend eine zusammenfassende Beschreibung des Dokuments.  Das 55-seitige Werk ist in 13 Kapitel gegliedert.

• Vorwort
• Zweck
• Anwendungsbereich
• Akzeptanzkriterien
• Reinigungs-Stufen
• Kontrolle des Reinigungsprozesses
• Klammeransatz (Bracketing)  und Worst case-Bewertung
• Bestimmung der Rückstände
• Reinigungsvalidierungs-Plan
• Validierungsfragen
• Referenzen
• Glossar
• Copyright und Disclaimer

Mit Veröffentlichung des Entwurfs der EMA-Leitlinie "Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities"und des Kapitels  Reinigungsvalidierung im Entwurf zur Revision des Annex 15 bekam das Thema Reinigungsvalidierung in der EU einen neuen Stellenwert. Im Vorwort wird auf die Einbindung einer Reinigungsvalidierung in einem durch Qualitätsrisikomangement unterstütztem Qualitätsmanagement hingewiesen, um die Patienten zu schützen. Das Dokument ist laut den Autoren im Einklang mit der ISPE Risk-MaPP und empfiehlt ebenfalls den revidierten PDA Technical Report 29 als hilfreiche Lektüre. Das Dokument soll Firmen bei der Reinigungsvalidierung unterstützen und als Standpunkt für interne Diskussionen dienen. Das Dokument soll auf keinen Fall einen technischen Standard darstellen. Sechs Themengebiete werden im Dokument adressiert:

• Akzeptanzkriterien
• Reinigungs-Stufen
• Kontrolle des Reinigungsprozessen
• Klammeransatz und Worst case-Bewertung
• Bestimmung der Rückstände
• Reinigungsvalidierungs-Plan

Akzeptanzkriterien (Kapitel 4)
Wann immer möglich sollten Acceptable Daily Exposure-(ADE) Berechnungen als Basis für Akzeptanzkriterien herangezogen werden. Alternativ werden Occuptional Exposure Limits (OEL) noch als Akzeptanzkriterien empfohlen. Als Beispiele werden dann Berechnungen zu Akzeptanzkriterien vorgestellt. So wird auf Basis eines ADE-Wertes ein Maximal Allowable Carry Over- (MACO) Wert beispielhaft berechnet.

Als (weitere) Beispiel für Akzeptanzkriterien und deren Berechnung nennt das Dokument :

• Akzeptanzkriterien auf Basis von biologischen Daten (ADE, MACO)
• Akzeptanzkriterien auf Basis einer täglichen therapeutischen Dosis (TDD)
• Akzeptanzkriterien auf Basis eines LD50-Wertes
• Akzeptanzkriterien auf Basis eines allgemeinen Limits (ppm-Wert)

Im selben Kapitel wird dann noch auf die Berechnung der Akzeptanzkriterien bei Swab- und Rinse-Tests eingegangen. Das Kapitel endet dann mit Rationalen zum Einsatz von verschiedenen Limits in pharmazeutischer und chemischer Wirkstoffproduktion. Ein kompetenter Chemiker sollte das Finden einer Rationalen begleiten. Ausdrücklich wird erwähnt, dass in einer Wirkstoffproduktion das Übertragungsrisiko von Kontaminationen aufgrund der Fertigungsschritte (z. B. Extraktion, Filtration…) geringer als in der Arzneimittelfertigung sein kann. Auf Basis dieser Überlegung wären dann auch höhere Grenzwerte möglich. Diese Überlegungen gelten natürlich nicht für physikalische Fertigungsschritte (Mahlen, Trocknen). Hier sollte dann vergleichbar der Arzneimittelfertigung gehandelt werden. Ein Annex 1 stellt dann fünf Beispiele für MACO-Berechnungen entsprechen der o.g. Akzeptanzkriterien vor.

Reinigungs-Stufen (Kapitel 5)
Abhängig von der Herstellungsstufe u./o. Nutzung von Multi-purpose-Anlagen ist die Reinigungsintensität unterschiedlich. Das Dokument empfiehlt mindestens 3 Reinigungsstufen (Level 0-2) entsprechend der Schwierigkeit der Reinigung. Je nach Level werden unterschiedliche Aktivitäten hinsichtlich visueller und analytischer Kontrollen sowie der Reinigungsvalidierung gefordert. Ein Beispiel mit verschiedenen Produktwechsel-Szenarien erläutert dies. Als Anzahl an Reinigungsvalidierungs-Läufen werden dann mindestens 3 konsekutive Validierungsläufe genannt. Bei längerdauernder Reinigungsvalidierung muss eine Reinigungsverifizierung bis zum tatsächlichen Ende der Reinigungsvalidierung erfolgen. Im Rahmen der Reinigungsvalidierung sollte auch die Standzeit in ungereinigtem Zustand (Dirty Hold Time) ermittelt werden.

Der gesamte Prozess wird eingeteilt in:

• Entwicklung des Reinigungsprozesses (Verstehen der Reinigungsrückstände, Etablierung einer Strategie zur Reinigungskontrolle)
• Reinigungsprozess-Qualifizierung (zeigt, dass der Reinigungsprozess ordnungsgemäß abläuft, das schließt die Qualifizierung der Ausrüstung und das Festlegen der Reinigungsparameter, die Schulung des Personals, die Festlegung kritischer Stellen  mit ein),
• Kontinuierliche Reinigungsprozess-Verifizierung (Zeigen, dass der Reinigungsprozess während des Produktlebenszyklus unter Kontrolle ist)
• In die kontinuierliche Reinigungsprozess-Verifizierung fällt auch das Monitoring nach Abschluss der Validierung, „Post Validation Monitoring“ genannt,  (z. B. pH-Messungen) zur Bestätigung des validierten Zustandes, Change Control und ein periodisches Management-Review.

Kontrolle des Reinigungsprozesses (Kapitel 6)
Im 6. Kapitel gibt das Dokument Hinweise zu Mindest-Inhalten von Reinigungsplänen sowohl bei händischer als auch bei automatisierter Reinigung

Klammeransatz (Bracketing) und Worst Case-Bewertungen (Kapitel 7)
Im Kapitel 7 wird gleich zu Beginn darauf hingewiesen, dass eine Gruppierung von Substanzklassen und der Einsatz eines Worst Case-Produktes die Reinigungsvalidierung vereinfachen kann. Wichtig ist auf jeden Fall eine wissenschaftlich Rationale bzgl. des Worst Case-Produktes. Die Basis für einen Klammeransatz sollte in einer „Policy“ oder eine SOP festgelegt sein. Ein fiktives Beispiel stellt dann eine Umsetzungsmöglichkeit bzgl. Geräte-Ketten, Substanzen und Reinigungsverfahren vor. Ebenfalls beispielhaft wird dann eine Worst Case Berechnung/Risikoanalyse vorgestellt. Zu betrachtende Kriterien sind:

• Am schwierigsten zu reinigendes Produkt (Produktionserfahrung)
• Löslichkeit in benutztem Lösungsmittel
• ADE-Konzept (sofern möglich)
• Niedrigste therapeutische Dosis (oder Toxizitätsdaten)

Die einzelnen Kriterien werden entsprechend ihrem Risiko bewertet. Hierzu gibt die Leitlinie Kategorisierungs- (z. B. bzgl. Reinigbarkeit) und Klassifizierungsvorschläge bzgl. Löslichkeit, ADE-Konzept, therapeutische Dosierung (1-3 oder 1-5) vor. In einer Tabelle werden dann die Einzeldaten zusammengefasst und die Worst Case Produkte für die Reinigungsvalidierung identifiziert. Explizit wird nochmal auf Change Control hingewiesen, aufgrund dessen ggf. eine neue Worst Case-Berechnung notwendig werden könnte.

Bestimmung der Rückstandsmengen (Kapitel 8)
Das achte Kapitel gibt zu Beginn Hilfestellung bzgl. der Validierung von analytischen Methoden im Rahmen der Reinigungsvalidierung mit Hinweisen auf regulatorische Vorgaben (z. B. FDA) und Leitlinien (z. B. ICH Q2 R1). Im zweiten Teil wird dann auf Probenahme-Methoden (swab/rinse) eingegangen, wobei der Einsatz beider Methoden als am meisten wünschenswert beschrieben wird. Interessanterweise wird im Unterkapitel „Swab“-Probenahme die Analyse der ersten Folgecharge hinsichtlich Verunreinigungen als könnte („may“)-Option erwähnt. Ein Verfahren, dem die FDA in Ihrer Reinigungsvalidierungs-Guidance kritisch gegenüber steht. Sowohl für den Wischtest, als auch für das Spülverfahren (hier rinse oder solvent sampling genannt) sind wieder Rechenformeln angegeben.
Eine dritte aber weitgehend unbekannte Methode wird ebenfalls vorgestellt, sogenannte „stamps“ oder „coins“. Diese Elemente werden an geeigneten Probenahme-Stellen platziert und verbleiben dort während der Fertigung des vorhergehenden Produktes und während der Reinigung und werden dann beprobt und die Kontaminationen analytisch bestimmt und berechnet.

Reinigungsvalidierungs-Plan (Kapitel 9)
Im Kapitel 9 findet man dann einen 6-seitigen Reinigungsvalidierungs-Plan unterteilt in 9 Kapitel:

• Hintergrund
• Zweck
• Ziel
• Verantwortlichkeiten
• Probenahme-Prozess  
• Test-Prozess
• Akzeptanzkriterien
• Abweichungen
• Revalidierung

Im Kapitel 10 „Fragen“ werden auf sechs Seiten im Stile eines Q&A-Papiers, wobei „A“ im Dokument für „Advise“ steht, häufig gestellte Fragen mit Hinweisen  auf einzelne Kapitel/Unterkapitel im Dokument beantwortet.

Die Kapitel 11 (Referenzen), 12  (Glossar) und 13 (Copyright-Vermerk) beenden dann das Dokument

Fazit
Trotz der sehr hohen Seitenanzahl ist das Dokument gut zu lesen. Sehr hilfreich könnten die vielen Praxisbeispiele (z. B. Berechnungen, Reinigungsvalidierungsplan...) sein. Das Dokument setzt sich sehr intensiv mit dem ADE-Konzept auseinander. Eine Fragestellung, die derzeit für Verunsicherung in der Industrie sorgt. Es werden aber auch weiterhin bisher bekannte Akzeptanzkriterien (Dosis-Kriterium, Mengenkriterium) behandelt. Auffällig ist das Festhalten am 3-Chargen-Konzept. Obwohl sich das Dokument an die Wirkstoffindustrie richtet, wird es sicherlich auch Leser im Kreise der Pharmafertigung finden.