Allgemeine Anforderungen an Plastik im Pharma-Anlagenbau

Der im Anlagenbau hauptsächlich eingesetzte Werkstoff ist Edelstahl. Die Variante 316L wird quasi als Standard betrachtet, Material-Inkompatibilitäten des Stahls gegenüber dem Produkt spielen so gut wie keine Rolle. Anders ist dies bei Kunststoff. Neben dem Leach-Out, der Alterung und der Oberflächengüte, werden häufig weitere Qualitätsmerkmale spezifiziert. Doch welche allgemeinen Anforderungen gibt es an Kunststoffe im Pharma-Anlagenbau tatsächlich?

Eine einfache Antwort auf diese Frage gibt es nicht. Die GMP Regelwerke sparen das Thema teilweise aus - einen "Gold-Standard" gibt es ebenfalls nicht. Die Anforderungen hängen stets vom konkreten Einsatzzweck ab.

Zum Einsatz kommen drei Typen von Kunststoffen: Weich-Plastik (z.B. Folie), Hartplastik (z.B. Ventilkörper) und Elastomere (z.B. Membranen für Membranventile oder O-Ringe). Die wesentlichen Qualitätsmerkmale sind Oberflächengüte und Materialkompatibilität.

1. Oberflächengüte

Eine GMP-Anforderung an Pharma-Anlagen ist, dass diese gut zu reinigen sein müssen. Daher wird eine Glattheit der produktberührten Oberflächen gefordert. Beim Edelstahl ist der Oberflächenrauhigkeitswert von Ra ? 0,8 µm üblich. Dieser wird dann im Rahmen der Qualifizierung in Teilen der Anlage nachgemessen oder über Zertifikate vom Anlagen-Hersteller belegt. Der Nachweis mittels Tastschnittverfahren/Perthometer) ist da immer noch Stand-der-Technik.
Die Oberflächenbestimmung von Kunststoffen gestaltet sich schwieriger. Mit mechanischen Abtastern besteht eine große Gefahr, die Kunststoffoberfläche zu zerkratzen.

Bei der Angabe von Mittenrauwerten für Kunststoffteile nutzen die Hersteller oft statistische Verfahren, d.h. einige Teile werden gemessen (und dann evtl. weggeworfen) oder es können evtl. auch berührungsfreie Messverfahren eingesetzt werden (z.B. Weißlichtabtastung).

Bei thermoplastischen Kunststoffen, die mittels Spritzguss hergestellt werden und bei denen die Hersteller hochglanzpolierte Spritzformen verwenden, ist die hohe Oberflächengüte i.d.R. durch das Herstellverfahren gesichert. Hier werden Oberflächenrauigkeiten erzielt, die deutlich besser sind als die Ra ? 0,8 µm bei Edelstählen. Dies wird auch in Material-Zertifikaten bestätigt und kann, sofern man dem Qualitätssystem des Lieferanten vertraut, als ausreichend betrachtet werden. ISO-Normen für die Rauhigkeitsmessung von Edelstählen sind DIN ISO 4287und 4288.

Mit der Oberfläche von Kunststoffbauteilen befasst sich das Regelwerk SEMI F57 in der Halbleiterindustrie (Reinstmedientechnik). Dort wird für den Nachweis der Oberflächengüte u.a die SEMASPEC 92010950B verwendet (Vorläufige Prüfmethode zur Sichtbewertung der Oberflächenrauheit für Kunststoffoberflächen von UPW-Verteilungssystembauteilen), eine vergleichbare Spezifikation innerhalb der Pharmawelt ist aber nicht bekannt.

Bei span-abhebend hergestellten Kunststoffteilen ist es teilweise nur mit besonderen Zusatzmaßnahmen möglich, Oberflächenwerte von Ra <1 µm zu erzielen, d.h. es spielt eine wesentliche Rolle, ob ein Bauteil per Spritzguß oder per Fräsen gefertigt wurde.

2. Materialkompatibilität

Sehr viel schwieriger ist es, eine Aussage zur Materialkompatibilität zu treffen. Die grundlegende GMP-Anforderung ist, dass das Material der Anlage die Qualität des Pharma-Produkts nicht negativ beeinflusst. Oftmals wird hierzu als Nachweis eine Bescheinigung der Lebensmitteltauglichkeit genutzt - d.h., dass der Werkstoff bei Verzehr kleiner Mengen nicht giftig ist. Hierzu dienen Zertifikate mit folgendem Bezug:

  • US Federal Standard CFR 21.177
  • die Positiv-Liste des Bundesinstitut für Risikobewertung "Empfehlungen zu Materialien für den Lebensmittelkontakt" (ehemals "Kunststoff-Empfehlungen; gesundheitliche Unbedenklichkeit  Lebensmittel-, Bedarfsgegenstände- und Futtermittelgesetzbuches" (LFGB))
  • EC1935/2004 (Materials and articles intended to come into contact with food)
  • EC2023/2006 (Good manufacturing practice for materials and articles intended to come into contact with food).

Es kann aber auch sinnvoll sein, die Einhaltung weiterer Vorgaben zu spezifizieren:

  • 3A Sanitary Standard
  • EHEDG (European Hygienic Engineering & Design Group)
  • DIN 26055 - Schlauchleitungen für den Einsatz in der pharmazeutischen und biotechnischen Industrie
  • DIN ISO 3601-3 Form- und Oberflächenabweichungen von O-Ringen (für Pharma "Sortenmerkmal S" beachten)

Auch das US amerikanische Arzneibuch macht Aussagen zur Pharma-Eignung von Kunststoffen bzw. unterteilt diese in sechs Biokompatibilitäts-Klassen. USP Class VI stellt dabei die strengste Klasse dar und wird mit einer Pharmazulassung für polymere Materialien gleichgesetzt. Damit ein Material eine Klasse VI Einstufung erhält, sind Tests vorgegeben, die in externen Prüflaboren durchgeführt werden müssen. Hierzu dienen Tierversuche, in denen die akute Toxizität (Reizwirkung bei Verschlucken oder Einatmen), die intrakutane Reaktivität (Gewebetest) bestimmt wird, oder es wird ein Implantationstest durchgeführt. Diese Anforderung wird häufig unnötigerweise spezifiziert. Hier muss man sich im Klaren sein, dass nicht nur Geld vergeudet wird, sondern auch indirekt unnötige Tier-Versuche verschuldet werden.

In der biotechnologischen Produktion kann es außerdem sinnvoll sein, auch die "ADI-Freiheit" zu spezifizieren. Das bedeutet, dass im Anlagenbau keine Materialien tierischen Ursprungs verwendet wurden (ADI free = raw materials contain no Animal Derived Ingredients). Solche Materialen sind entsprechend auch BSE- und TSE-frei (BSE = Bovine Spongiform Encephalopathy; TSE = Transmissible Spongiform Encephalopathy).

Ob der eingesetzte Kunststoff chemisch gesehen nicht mit dem Pharma-Material reagiert oder interagiert, muss der Pharma-Hersteller selbst klären. Des Weiteren ist in der Biotechnologie das Leach-Out von Kunststoffmaterialien kritisch, d.h. die Klärung, welche Stoffe aus dem Kunststoff in das Pharma-Material übergehen können. Hierzu machen die Anlagenhersteller Studien, in denen in einer Art worst-case Betrachtung mittels Modell-Lösungen geprüft wird, welche Stoffe überhaupt aus dem Kunststoff extrahiert werden können (=Bestimmung der Extracables). In Leachable-Studien wird mit dem Pharma-Material geprüft, welche Stoffe unter realen Bedingen tatsächlich austreten. Das Ergebnis der Studien muss im Anschluss unter Beachtung von Prozess, Produkt, Anwendung etc. toxikologisch bewertet werden. Ob Leachable-/Extracable Studien erforderlich sind, bestimmt der Pharma-Anwender mittels Risikoanalysen selbst.

Nach den gültigen GMP-Vorgaben (z.B. EU GMP Annex 15) ist in der Qualifizierung eine Verifizierung der Konstruktionsmaterialien durchzuführen. Hintergrund ist die Sicherstellung, dass die Anlage aus den Materialien gebaut wurde, die vom Pharma-Hersteller gefordert worden sind (das Material der Anlage darf keinen negativen Produkt-Einfluss haben). Da nicht jeder Pharma-Hersteller über die nötigen Mittel zur Material-Prüfung bzw. Identifizierung verfügt, kommen hier die Material-Zertifikate ins Spiel:

  • Für Edelstahlkomponenten werden in der Regel 3.1 Zertifikate (nach EN 10204) gefordert. Hierbei ist eine Rückführbarkeit des Zertifikats auf jedes Bauteil gewährleistet.
  • Bei Kunststoff-Bauteilen werden in der Regel 2.1 Zeugnisse akzeptiert. Bei diesen Zeugnissen bestätigt der Anlagen-Hersteller selbst die Übereinstimmung mit den Anforderungen. Eine hundertprozentige Rechtssicherheit ist damit allerdings nicht gegeben. Andererseits ist die genannte Norm auch für Metall-Erzeugnisse gedacht und weniger für Kunststoffe.

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