Aktueller FDA Warning Letter in der Sterilherstellung Teil 2

Am 6. August 2015 veröffentlichte die FDA einen Warning Letter an den indischen Hersteller Mylan. Der Warning Letter umfasst 3 Inspektionen innerhalb eines Zeitraums von August 2014 bis Februar 2015 an 3 unterschiedlichen Standorten zur Herstellung steriler Arzneimittel.

Auf 11 Seiten wurde eine umfangreiche und detaillierte Mängelliste aufgezeigt. Der Umfang von 11 Seiten ist sehr ungewöhnlich, daher hatten wir bereits in unserer GMP News am 31.08.2015 über den FDA Warning Letter berichtet. Im vorliegenden zweiten Teil des Beitrages werden nun die Mängel am Standort von Agila Specialities Private Ltd (SFF) aus einer Inspektion im September/Oktober 2014 vorgestellt.

Warning Letter referenzieren auf jeweilige Paragraphen im US Code of Federal Regulations, im pharmazeutischen Umfeld im Wesentlichen auf die GMP-Vorgaben im 21 CFR Part 211. Der Warning Letter an Agila Specialities Private Ltd. (SFF) bezog sich auf die Unterkapitel CFR 211.113 (Subpart F: Production and Process Controls - Control of microbiological contamination), CFR 211.42 (Subpart C: Buildings and Facilities - Design and construction features) und CFR 211.68 (Subpart D: Equipment - Automatic, mechanical, and electronic equipment)

Die Mängelpunkte im Abschnitt "Production and Process Controls" bezogen sich primär auf das Thema Media Fill und Rauchstudien.

Kritikpunkt bei den Media Fills war, dass auf allen Linien verklemmte oder aus anderen Gründen ausgeschleuste Vials, die aber intakt waren, entnommen, aber ohne erkennbaren Grund nicht inkubiert wurden. Die diesbezügliche Verfahrensanweisung bewertete die FDA als  unzureichend. Weiterhin fehlte die Dokumentation der Anzahl der abgefüllten Einheiten als auch der verworfenen Einheiten. Diesen Punkt adressierte die FDA schon in einem vorhergehenden Warning Letter. Ebenfalls kritisiert wurde, dass keine Rauchstudien im Bereich des Transfers von sterilisiertem Material in die Produktionsbereiche und den aseptischen Abfüllbereich unter dynamischen Bedingungen und bei Routineeingriffen durchgeführt  wurden. Auch fehlten Rauchstudien, die belegen, dass beim Betreten und beim Verlassen des aseptischen Bereichs die unidirektionale Strömung aufrechterhalten bleibt.

Beim Punkt "Buildings and Facilities" bestand der Kritikpunkt im Fehlen eines geeigneten Monitoringsystems für die Umgebungsbedingungen im aseptischen Bereich. Hier fehlte ein "robuster" Probenahmeplan. Es konnten keine repräsentativen Monitoringdaten für "Non-viable" Partikel vorgelegt werden, die die Reinraumklasseneinstufung belegten. Vorhandene Probenahmestellen befanden sich auch nicht im Arbeitsbereich. In den Bereichen ISO 5 und ISO 7 erschien dem Inspektor das Building Management System sowohl für die Differenzdruckmessung als auch für die Partikelmessung außer Kontrolle. Es wurden mehrere Zehn- Hunderttausende Alarmmeldungen dokumentiert, ohne dass eine entsprechende Bewertung dieser Events stattfand. Zum wiederholten Male wurde außerdem kritisiert, dass keine Maßnahmen eingeleitet wurden, um die Quelle einer mikrobiologischen Kontamination mit Pseudomonaden im ISO 7 Bereich zu identifizieren.

Ein weiterer, auch schon in früheren Inspektionen aufgetretener Mängelpunkt, betraf den Bereich "Equipment". Hier bezog sich die Kritik auf das Building Management System und das Particle Management System. Bei den verwendeten IT-Systemen wurde der Zugang nicht mit Passwörtern abgesichert, und auch die Verantwortlichkeit des Systemadministrators war nicht definiert.

Quelle: FDA Warning Letter an Mylan Laboratories Limited