Aktuelle Fragen zur Validierung der Mischeinheitlichkeit - stratified sampling

Bei der Validierung fester Arzneiformen ist die Validierung der Mischeinheitlichkeit ein entscheidender Faktor. In Europa gibt es hierzu keine regulatorischen Vorgaben. Anders in den USA, dort fordert der 21 Code of Federal Regulation (CFR) 211.110, die Mischeinheitlichkeit regelmäßig zu bewerten. Wie so etwas umzusetzen ist, war bis 2013 in einer FDA Draft Guidance beschrieben. Diese hat die FDA aber 2013 zurückgezogen.

Was ist heute der Stand der Technik bei der Validierung der Mischeinheitlichkeit? Um hier Hilfestellung zu geben hat die ISPE eine Blend Uniformity and Content Uniformity (BUCU)-Initiative gestartet. Zu dieser Initiative fand letztes Jahr ein Webinar statt. Nachfolgend einige Fragen zu diesem Thema und die Antworten des Referenten, Dr. Gerrit Hauck, heute Basilea Pharmaceutica International AG.

 

Frage Antwort
Wird generell noch eine Auswertung der Mischeinheitlichkeit über den AV-Wert (acceptance value) entsprechend USP 905 toleriert? Insb. auch bei der Chargenfreigabe? USP 905 bezieht sich ausschließlich auf die Uniformity of Dosage Units. Das Stratified Sampling Schema aus der DRAFT Guidance von 2003 beruhte noch auf der alten, nicht harmonisierten USP Content Uniformity Monographie. Streng genommen war die Anwendung der harmonisierten CU Monographie im Kontext mit dem Schema für Routineproduktion nie formell akzeptiert. Darüber hinaus hat sich die FDA im Jahre 2013 eindeutig positioniert: eine Chargenfreigabe nur aufgrund von USP<905> wird von der Behörde abgelehnt, vielmehr wird eine Prüfung entsprechend ASTME2810 erwartet.
Der AV Wert spielt im Rahmen der revidierten BU/CU Guideline von der ISPE keine Rolle.
In der Validierung wird bei uns die tolerierte Standardabweichung abhängig von der sample size und dem mean gemäß label claim aus den ASTM als Akzeptanzkriterium abgeleitet. Ist diese Vorgehen akzeptabel? Sofern Sie sich auf die Tabellen in ASTME2810 beziehen ist die Vorgehensweise aus meiner Sicht korrekt, allerdings nur insoweit sie eine reine Zufallsstichprobe betrachten.  Für Stratified Samples ist eine andere Statistik erforderlich.
Wird bei der Auswertung auf Normalverteilung und Trendtest geprüft? Eine Prüfung auf Normalverteilung wird nicht durchgeführt. Das Vorliegen einer Normalverteilung wird mW allerdings angenommen.
Ist die Vorgehensweise bei der Validierung der Mischung bei mehr als einem API dieselbe? In der Regel ja, es sei denn einer der Arzneistoffe würde in sehr hoher Konzentration vorliegen, so dass man hier argumentieren könnte eine Bestimmung der Mischungshomogenität wäre nicht erforderlich.
Ist es akzeptabel bei der Revalidierung von etablierten Prozessen nach USP <905> zu validieren, oder riskiert man ein Finding im Falle einer Inspektion? Grundsätzlich hat sich die FDA hier sehr klar positioniert und lehnt die Anwendung von USP 905 zur Chargenfreigabe ab. Dies schließt aus meiner Sicht die Anwendung von USP 905 zur Revalidierung mit ein. Insofern besteht ein gewisses Risiko, dass das von Ihnen geschilderte Vorgehen von einem US Inspektor bemängelt würde
Wenden Sie die Probenahme bereits in der Routine an? Wie stellen Sie in der Praxis sicher, dass an 30 Probenahmeorten Muster gezogen werden? Werden die Muster vereint und ziehe ich mehr für den Fall, dass eine Tablette herunterfällt?  Ja, die Probenahme an 20 bzw. 40 Probenahmeorten muss genau geplant werden. In der Regel legen wir die Probenahme-Zeitpunkte anhand von signifikanten Ereignissen fest und verteilen dann die übrigen Probenahmen nach Zeit zwischen zum Beispiel Anfang der Charge, Vorlagenwechsel und Chargenende. Es ist durchaus nicht unüblich mehr als zB 3 Muster pro Location zu nehmen, so dass man auch zB eine heruntergefallene Tablette ersetzen kann. Wir gehen in der Regel so vor, dass wir Reserveproben nehmen.
Wird der ISPE-Vorschlag demnächst in einer Guideline umgesetzt? Meines Wissens ist eine Umsetzung in eine Guideline im Moment nicht geplant. Durch die Veröffentlichung des ISPE Vorschlags ist einen dem Stand der Technik angepasste Methode verfügbar, so dass es eigentlich keinen Bedarf für eine FDA Guideline gibt.
Ist die bereitgestellte ISPE Tabelle validiert? Falls ja, können die Validierungsunterlagen bereitgestellt werden? Die Tabelle als solche ist m.E. nicht validiert, das müssten Sie im Betrieb nachholen.
Soll der Akzeptanzwert bei BU und CU berücksichtigt werden (AV Wert)? Der Akzeptanzwert gilt nur für die CU Prüfung nach USP 905. Im Rahmen der ISPE Prüfung findet der Wert keine Anwendung.

Sind Strata wirklich gleich Locations? Hatte es so verstanden, dass alle Locations sich über weniger Strata verteilen.

Zur Definition der Strata siehe https://de.wikipedia.org/wiki/Geschichtete_Zufallsstichprobe. Die Strata werden im ISPE Dokument häufig auch als Locations bezeichnet.

Warum ist die USP-Vorgabe so viel weniger streng als die Vorstellungen der FDA & Co?

In meinen Augen sind viele Tests, die traditionell in der Pharmazie angewendet werden nicht besonders anspruchsvoll. Insbesondere finden Überlegungen zum Konsumentenrisiko häufig keinen Eingang in die Testkriterien. Insbesondere in den USA bewegt sich die wissenschaftliche Diskussion aber hin zu anspruchsvolleren Tests.

Verschaffen Sie sich einen Überblick über den aktuellen Stand der Technik bei der Validierung der Mischeinheitlichkeit von Solida - im GMP Webinar: Stratified Sampling - Update 2018, am 23. November von 9.00-10.30 Uhr.

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