Ab September 2015 gelten aktualisierte Anforderungen für die Beantragung eines CEP!

Das EDQM hat kürzlich sein "Certification Policy Document" mit dem Titel "Content of the dossier for chemical purity and microbiological quality" in überarbeiteter Form veröffentlicht. Die Revision berücksichtigt die derzeit aktuellen regulatorischen Entwicklungen in Europa, die sich in zahlreichen überarbeiteten und zum Teil neuen Leitlinien der EMA, ICH sowie in einigen revidierten allgemeinen Kapiteln und Monographien des Europäischen Arzneibuchs widerspiegeln (siehe die Zusammenstellung dieser Guidance-Dokumente unter "References" am Ende des Policy Dokuments).

Zweck des Policy Dokuments ist es, den Antragstellern eines CEPs einen Leitfaden für die Erstellung des Zulassungsdossiers und für die Zusammenstellung der dazu erforderlichen Dokumente an die Hand zu geben. Das Dossier ist in 3 Module zu unterteilen:

• Modul 1: Die Zulassungshistorie der Produkte ist zu beschreiben, die den Wirkstoff, für den ein CEP beantragt wird, enthalten. Ferner sind folgende Erklärungen einzureichen:
  
  - eine GMP-Konformitätserklärungen aller Hersteller von Zwischenprodukten und des finalen Wirkstoffs,
  
  - eine Erklärung dieser Hersteller über die Bereitschaft, sich vor und nach Erteilung des CEP inspizieren zu lassen,
  
  - eine Erklärung des CEP-Antragstellers/Halters über die Verwendung/Nicht-Verwendung von Material menschlichen oder tierischen Ursprungs. Falls solches Material verwendet wird, sind die Bestimmungen der EDQM-Guideline "Content of the dossier for a substance  for TSE risk assessment (PA/PH/CEP (06) 2)" zu beachten.
  
  - eine Verpflichtungserklärung, dem EDQM auf Anforderung Proben des finalen Wirkstoffs und/oder seiner Verunreinigungen zur Verfügung zu stellen,
  
  - eine Erklärung, die Bestimmungen des Zertifizierungsverfahrens anzuerkennen und dem Austausch der Bewertungsberichte assessment reports) unter den zuständigen europäischen Zulassungsbehörden sowie den Experten der EMA zuzustimmen.
  
  
• Modul 2: Bestandteil dieses Moduls (in Analogie zur Struktur des CTD) ist das Quality Overall Summary (QOS). Hierzu hat das EDQM eine gebrauchsfertige Vorlage im Word-Format veröffentlicht. Der Zugriff auf dieses Template ist über die Seite "Submit a new application" des EDQM möglich, auf der die wichtigsten Fakten in Bezug auf die Neu-Antragstellung eines CEP zusammen mit Links zu den dafür relevanten Dokumenten zu finden sind. Mit der Beschreibung des Wirkstoffs im QOS ist der Nachweis zu führen, dass die Arzneibuch Monographie zur Kontrolle der Qualität des Wirkstoffs geeignet ist und zwar insbesondere hinsichtlich des Verunreinigungsprofils der Substanz. Wichtig ist eine plausible Begründung für die Fälle, in denen auf eine Prüfung auf mögliche Verunreinigungen verzichtet wird. 
  
  
• Modul 3: Auch hier besteht die Analogie zur CTD-Struktur, d.h. die Unterkapitel 3.2.S.1 bis 3.2.S.7 mit ihren weiteren Unterteilungen entsprechen inhaltlich denen eines üblichen Arzneimittel-Zulassungsantrags. Nachfolgend sind beispielhaft einige wichtige Punkte angeführt, die vor dem Hintergrund aktueller regulatorischer Entwicklungen zu beachten sind:
  
  - Ein CEP, das verschiedene Grade des Wirkstoffs (unterschiedliche physikalische Charakteristika wie z.B. Partikelgröße oder bestimmte polymorphe Formen) abdeckt, kann nicht erteilt werden, wenn diese Grade auch unterschiedliche Grenzwerte für Impurities besitzen und für deren Nachweis unterschiedliche analytische Bestimmungsmethoden notwendig sind. Ein CEP für unterschiedliche Grade hinsichtlich der Freiheit von Pyrogenen bzw. bakteriellen Endotoxinen ist nur dann möglich, wenn die entsprechende Monographie das vorsieht. Ansonsten müssen für pyrogen-/endotoxinfreie und pyrogen-/endotoxinhaltige Wirkstoffgrade separate Anträge gestellt werden ("General properties"; 3.2.S.1.3).
  
  - Unterschiedliche Produktionsstandorte und Herstellverfahren können nur dann in ein und demselben Antrag beschrieben werden, wenn plausibel nachgewiesen werden kann, dass die Qualität (Spezifikationen und Verunreinigungsprofile) relevanter Zwischenprodukte und des finalen Wirkstoffs nicht signifikant verändert sind. Reprozessierungsschritte sind klar zu beschreiben; Umarbeitungsschritte (reworking) werden normalerweise nicht akzeptiert ("Description of the manufacturing process and process controls"; 3.2.S.2.2).
  
  - Die Auswahl des Starting Material ist gemäß den Bestimmungen von ICH Q11 zu begründen. Generell werden einstufige Synthesen nicht akzeptiert, es sei denn das Starting Material besitzt selbst ein CEP (siehe EDQM-Guideline "Use of a CEP to describe a starting material in an application for another CEP"). Die Kontrolle von Verunreinigungen einschließlich Lösungsmittel, Katalysatoren und Reagenzien und die Vermeidung ihrer möglichen Verschleppung in das Endprodukt ist zu beschreiben ("Control of materials"; 3.2.S.2.3).
  
  - Validierungsdaten für die Herstellung steriler Substanzen sind einzureichen; für den Sterilisationsprozess selbst sind die kompletten Validierungsdaten (Protokolle und Berichte) vorzulegen. Für die Herstellung des Wirkstoffs bis unmittelbar vor dem Sterilisationsschritt ist Teil 2 des EU GMP-Leitfadens anzuwenden; die Sterilisation und die aseptische Prozessierung erfolgt nach Annex 1 des Leitfadens ("Process validation and/or evaluation" 3.2.S.2.5).
  
  - Die Kontrolle von Verunreinigungen aller Art (Reagenzien, Katalysatoren, Lösungsmittel, Nebenprodukte etc.) und ihre potentielle Quellen sind zu beschreiben, insbesondere dann, wenn die Monographie keine geeigneten Prüfmethoden enthält. Analytische Daten und ein Minimum aussagekräftiger Validierungsdaten (incl. LOD-/LOQ-Werte) sind vorzulegen ("Impurities"; 3.2.S.3.2).
  
  - Daten aus formalen Stabilitätsstudien sind für Wirkstoffe normalerweise nicht erforderlich. Wenn jedoch die Angabe eines Re-test Datums auf dem CEP gewünscht wird, müssen diese Daten gemäß der Leitlinie "Stability testing of existing active substances and related finished products" und ihres Annexes erhoben und eingereicht werden ("Stability"; 3.2.S.7).

Insgesamt sind die Bestimmungen des neuen Certification Policy Documents recht umfangreich. Die Arzneibuchbehörde hat damit, wie schon eingangs erwähnt, auf die gestiegenen Anforderungen in den neu veröffentlichten bzw. revidierten ICH- und EU-Leitlinien reagiert. Das Policy Document gilt ab sofort ohne Übergangsfrist, d.h. CEP-Antragsteller, die ohne Kenntnis dieses Dokuments ihren Antrag gestellt haben, könnten vom EDQM unter Umständen eine besonders lange Mängelliste mit entsprechenden Nachforderungen erhalten.