21 CFR 211.100 - mehr als "nur" Prozessvalidierung

In einem Warning Letter der US-FDA an einen chinesischen Arzneimittelhersteller aus Macau werden Mängel bezüglich 21 CFR 211.100 zitiert. Dieser Paragraf beschreibt die Anforderungen an „written procedures” und „deviations”. Da Produktions- und Prozesskontrollen ebenfalls unter 21 CFR 211.100 genannt sind, werden auch Mängel bezüglich der Prozessvalidierung hierunter aufgeführt. So auch in diesem Fall. Es wird eine fehlende Prozessvalidierung angemahnt. Ebenso werden unzureichende Reinigungsverfahren bemängelt. Dies ist etwas überraschend, da diese normalerweise unter 21 CFR 211.67 „Equipment Cleaning and Maintenance” aufgeführt werden.

Mängel hinsichtlich der Prozessvalidierung

Die Zusicherung der Firma die Prozess- und Reinigungsvalidierung nachzuholen reichen der FDA als Abhilfemaßnahme nicht aus. Neben der entsprechenden Dokumentation der CAPA-Maßnahmen erwartet die FDA eine Risikobetrachtung zu den schon auf dem Markt befindlichen Produkte oder einen Interims-Herstellungsplan zur Reduktion der Risiken. Sie fordert konkret hinsichtlich der Mängel zur Prozessvalidierung:

• Eine detaillierte Zusammenfassung des Validierungsprogramms und die damit verbundenen Verfahren, die zeigt, wie der validierte Zustand während des gesamten Produkt-Lebenszyklus im Rahmen eines Monitorings aufrechterhalten wird.  Das beinhaltet eine Beschreibung der Process Performance Qualification (PPQ) Verfahren und der fortgeführten Prozessverifikation ("Continued Process Verification") mit Betonung auf die Betrachtung von Variabilitäten innerhalb der Chargen und zwischen den Chargen
• Einen Zeitplan für die Durchführung einer angemessenen PPQ für jedes vermarktete Arzneimittel
• PPQ-Pläne
• Eine Risikobetrachtung und die daraus abgeleiteten Folgemaßnahmen, die für die vertriebenen Arzneimittel zu ergreifen sind, die ohne Prozessvalidierung hergestellt wurden
• Ein Programm für die Qualifizierung der Ausrüstung und Einrichtungen, einschließlich deren Verfahrensbeschreibungen

Mängel hinsichtlich der Reinigungsvalidierung

Hinsichtlich der Mängel zur  Reinigungsvalidierung möchte die FDA sehen:

• Verbesserungen am Reingungsvalidierungsprogramm mit besonderer Betonung auf "worst-case" Szenarien für die Arzneimittelfertigung. Das umfasst u. a. die Identifizierung und Bewertung des "worst-case" zu
  - Arzneimittel mit höheren Toxizitäten
  - Arzneimittel mit höheren Wirkstoffgehalten
  - Arzneimittel mit niedriger Löslichkeit im Reinigungsagenz
  - Arzneimittel mit Eigenschaften, die sie schwierig zu reinigen machen
  - Swabprobenahmestellen zu Orten, die am schwierigsten zu reinigen sind
  - Standzeit vor der Reinigung
• Änderungen am Change Management Programm hinsichtlich der Einführung neuer Ausrüstung oder neuen Produkten
• Eine Übersicht über die aktualisierten Arbeitsanweisungen, die sicherstellen, dass ein geeignetes Programm zur Verifizierung und Validierung von Reinigungsprozessen für Produkte, Prozesse und die Ausrüstung vorhanden sind.

Fazit: Bei der Ausstellung von Warning Lettern ist die FDA sehr variabel und "packt" manchmal mehrere Mängel unter einen 21 CFR 211-Paragrafen.

Sie finden den gesamten Warning Letter auf der FDA-Webseite.