Im Rahmen der Pharmawasser-Konferenz 2007 gab Herr Klaus Feuerhelm vom Regierungspräsidium Tübingen im Pre-Conference Workshop "Behördeninspektionen" Auskunft über die kritische Betrachtung von Wassersystemen in einer GMP-Inspektion. Einige der interessantesten, im Laufe des Workshops gestellten Fragen sind im Folgenden aufgeführt:

1. Welche Ozonkonzentrationen sind in Wassersystemen erforderlich?

In der Fachliteratur findet man unterschiedliche Angaben für die Ozonkonzentrationen in Wassersystemen. Folgende Tabelle enthält Hinweise zu Ozonkonzentrationen.

Die Angabe in der ISPE Baseline bezieht sich auf die Konzentration, die benötigt wird, um ein Keimwachstum zu verhindern. Man kann wohl davon ausgehen, dass Wachstum ab 20 ppb Ozon verhindert wird.

Vergleicht man die Angaben von Anlagenlieferanten, so stellt man fest, dass diese ebenfalls variieren, aber praktisch im Range der ISPE-Empfehlungen liegen.

Ist ein systemischer Schutz erwünscht, also eine ständige Anwesenheit von Ozon im Wasser, sind niedrigere Ozonwerte ausreichend.

Als Resultat aus dem, was ich in der Praxis bei Inspektionen bis jetzt gesehen habe, wären für Aqua Purificata zirka 0,02 bis 0,05 ppm ausreichend. Bei der Sanitisierung hängt es natürlich davon ab, in welchen Zeitintervallen sanitisiert wird, z.B. täglich oder wöchentlich. Letztendlich wird die für die Anlage erforderliche Ozonkonzentration im Rahmen der Validierung des Gesamtsystems ermittelt.

2. An welchen Stellen im Wassersystem sollten Ozonmessstellen vorhanden sein?

Wird Ozon zur Sanitisierung des Ringleitungssystems eingesetzt, sollte man den Effekt auch nachweisen. Dies geschieht zum einen indirekt über die Ermittlung der KBE-Werte und zum anderen durch den Nachweis, dass an den entsprechenden Stellen im Wassersystem die Ozonkonzentration gemessen wird. Die ISPE Baseline nennt aus diesem Grund mindestens drei Messstellen:

• Im Lagerbehälter
• Nach der UV-Anlage
• Im Rücklauf

Die Messung im Lagerbehälter zeigt, dass während der permanenten Ozonisierung die Konzentration ausreichend ist. Nach dem UV-System wird gemessen, um zu zeigen, dass das Ozon abgebaut wird. Im Rücklauf des Rohrleitungssystems, um nachzuweisen, dass während der Sanitisierung die Ozonkonzentration ausreichend hoch ist.

3. Gibt es aus GMP-Sicht eine bevorzugte Sanitisierungsmethode?

Im Wesentlichen werden heute folgende drei Sanitisierungsverfahren eingesetzt:

• Heißwasser-Sanitisierung
• Sanitisierung mit Dampf
• Chemische Sanitisierung

Die FDA favorisiert hier die thermische Sanitisierung mit Dampf. Die ISPE bevorzugt dieses Verfahren in ihrer Baseline ebenfalls. Der Guidance for Industry: "Sterile drug products produced by aseptic processing Prepared by Task Force" (Japan) enthält folgenden Hinweis:
"Since water for injection needs to be microbiologically pure, the equipment used for its production should be capable of withstanding periodic sterilization with pure steam at temperatures over 121°C for a given length of time. If steam sterilization is not possible because of low heat tolerance, an alternative sterilization or sanitization procedure (e.g., hot water or chemical agents) should be used for the equipment."

GMP schreibt keine spezielle Methode vor. Nach dem Stand der Technik sollte man jedoch die Sanitisierung mit Dampf, wenn machbar, den Vorzug geben.

4. Kann die FAT/SAT - Dokumentation als Bestandteil der Qualifizierungsdokumentation
    genutzt werden?

Der Annex 15 nennt die Begriffe FAT und SAT nicht.
Eine Einbindung in die Qualifizierungsdokumentation ist möglich. Man sollte sich allerdings schon im Voraus überlegen wie.

Was im Detail beim FAT gemacht werden muss, sollte vertraglich festgelegt werden.

• Prüfung auf Vollständigkeit
• Funktionsprüfung
• Verwendung der vorgegebenen Bauteile und Materialien

Der SAT kann ebenfalls vertraglich vorgegeben werden und steht häufig im Zusammenhang mit zu leistenden Zahlungen.

Grundsätzlich sollte man darauf achten, dass die Dokumentation GMP-gerecht erstellt wird, Testergebnisse ausreichend protokolliert werden und der Umgang mit Abweichungen geregelt ist. Die zeitliche Abfolge der Tests sollte durch entsprechende Referenzierungen auf die FAT/SAT Dokumente erkennbar sein.

Unter bestimmten Voraussetzungen ist die Einbindung von FAT/SAT - Dokumenten in die Qualifizierungsdokumentation möglich.

5. Ist eine Kaltlagerung in WFI-Systemen erlaubt?

Für WFI und Gereinigtes Wassers werden hier unterschiedliche Temperaturen verwendet. WFI wird normalerweise heiß gelagert.
Im FDA Guide to Inspections of High purity Water Systems findet man zwei Angaben über Temperaturen, die eigentlich in sich widersprüchlich sind. Das erste Temperaturintervall ist unter Systemdesign angegeben. Im ersten Kapitel wird grundsätzlich unter Systemdesign festgestellt, dass es erwiesen ist, dass Heißwassersysteme - und unter Heißwassersystemen werden hier Systeme mit 65 bis 80° C verstanden - selbst keimreduzierend wirken.

Eine weitere Angabe zu einem Temperaturintervall findet man im Kapitel Rohrleitungen. Hier heißt es konkret, dass dieser Guide für Systeme gilt, die bei 75 bis 80° C betrieben werden. Diese Angaben stehen im Zusammenhang mit der 6d-Regel.
FDA - GUIDE TO INSPECTIONS OF HIGH PURITY WATER SYSTEMS
One common problem with piping is that of "dead-legs". The proposed LVP Regulations defined dead-legs as not having an unused portion greater in length than six diameters of the unused pipe measured from the axis of the pipe in use. It should be pointed out that this was developed for hot 75 - 80°C circulating systems.

Aus dem Gesagten geht hervor, dass Kaltsysteme für WFI eigentlich nicht den Vorgaben entsprechen. Dennoch möchte ich sie nicht völlig ausschließen. Wenn durch entsprechende Maßnahmen (Anlagendesign und Sanitisierungsmaßnahmen) sichergestellt ist, dass mikrobielles Wachstum verhindert wird, könnte auch eine Kaltlagerung eingesetzt werden.
Leitlinien und Standards geben unterschiedliche Grenzwerte für die Kaltlagerung an.
Wallhäuser: 4°C
ISPE: 4° bis 10°C

Eine Kaltlagerung dürfte ein größeres Risiko für die mikrobielle Beschaffenheit des Prozesswassers darstellen. Weitere Faktoren wie die wahrscheinlich schnelle Bildung eines Biofilms sollten berücksichtigt werden. Ein im Rahmen der Validierung ermitteltes Sanitisierungskonzept für Kaltanlagen ist unbedingt erforderlich. Ferner ist anzunehmen, dass von der FDA kalte WFI-Systeme nicht akzeptiert werden.

6. Sind endständige Filter in Wassersystemen zulässig?

Eine Beantwortung der Frage erfordert die Prüfung der rechtlichen Vorgaben und der Standards und Guidelines zum Thema Wasser. Der EG-GMP-Leitfaden beschreibt in einigen Punkten die Anforderungen an Anlagen und Ausrüstung. In engem Zusammenhang mit den endständigen Filtern dürften folgende Hinweise stehen:
EG-GMP 3.38. Die Ausrüstung sollte so installiert sein, dass keine Gefahr eines Fehlers oder einer Verunreinigung besteht.
EG-GMP 3.39 Die für die Produktion verwendete Ausrüstung sollte für die Produkte kein Risiko darstellen.
EG-GMP 3.36. Die Herstellungsausrüstung sollte so konstruiert sein, dass sie sich leicht und gründlich reinigen lässt.
EG-GMP Annex 1: Wasseraufbereitungs- und Verteilungsanlagen sollten so ausgelegt, konstruiert und gewartet werden, dass Wasser von geeigneter Qualität zuverlässig erzeugt wird.

In fast allen Guidelines findet man dann auch Hinweise zu endständigen Filtern. Als Beispiel hier ein Auszug aus einer relativ neuen Guideline.

Sterile drug products produced by aseptic processing (Japan 2006)
As a rule, sterilizing filters should not be placed at water use points since the filters could mask microbiological contamination in the water system. Endotoxins could also be released from dead micro-organisms retained in the filters. If the use of filters is unavoidable, the interval of replacement should be based on validation results.

Der Hinweise zu endständigen Filtern in diesem japanischen Dokument sind eindeutig. Normalerweise sollte man endständigen Filter nicht nutzen. Es kann aber durchaus Ausnahmen geben. Die Filter sollten nicht zur Maskierung von zu hohen KBE-Werten dienen. Letztendlich sollte man begründen, weshalb man einen solchen Filter nutzt.

Klaus Feuerhelm
GMP-Inspektor
 

Mehr Informationen zu Pharmawasser-Systemen erhalten Sie außerdem in den folgenden Veranstaltungen:

• FDA- und GMP-konforme Pharmawasser-Systeme
  3-Tage-Intensivseminar zu Technik, Qualitätssicherung, Mikrobiologie
  (unter anderem mit Klaus Feuerhelm, Regierungspräsidium Tübingen)
  vom 11.-13. September 2007 in Mannheim

• TOC in pharmazeutischen Wasseranlagen
  am 25. Oktober 2007 in Heidelberg