Bericht über das „Phytopharmaka Symposion 2006" am 22./23.März 2006 in Osnabrück, veranstaltet von CONCEPT Heidelberg

Zusammenstellung der Autoreferate:
Dr. Elke Podpetschnig-Fopp
Fa. Wiewelhove GmbH, Ibbenbüren

Durch das neue Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC) wird zukünftig die Bedeutung der europäischen Regelungen zu Phytopharmaka noch wichtiger.

In seinem sehr umfassenden Vortrag erläuterte Herr Dr. Konstantin Keller zunächst die Zusammensetzung und Arbeitsweise dieses, im Jahre 2004 gegründeten Committees und präsentierte anschließend seine persönliche Sichtweise zu traditionellen pflanzlichen Arzneimitteln als Vorsitzender dieses Ausschusses.

Der HMPC ist arbeitsfähig und hat u. a. die Aufgabe, eine Liste für traditionelle pflanzliche Arzneimittel zu erstellen, deren Existenz dann auch für diese Produktgruppe die Möglichkeit eines gegenseitigen Anerkennungsverfahrens in Europa eröffnet. Darüber hinaus werden in dieser Arbeitsgruppe Monographien erarbeitet, die im Zuge von Zulassungsverfahren für pflanzliche Produkte unter der Maßgabe des „well-established use" herangezogen werden können.

Weitere Schwerpunkte der Arbeit des HMPC sind Erarbeitung von Erläuterungen zu den Anforderungen an den Wirksamkeitsbeleg bei bibliographischen Anträgen und zu Indikationsformulierungen bei traditionellen Arzneimitteln. Die Grenzziehung zwischen traditionell zu registrierenden und zuzulassenden Arzneimitteln fällt ebenfalls in diesen Aufgabenbereich.

Interessanter Weise erfolgte der überwiegende „Input" in diese Arbeitsgruppe bislang aus Deutschland, was wiederum nicht verwunderlich ist, wenn man bedenkt, dass sich 40 % des gesamten, europäischen Phytopharmakamarktes hier konzentrieren.

Eine Liste der bereits abschließend bearbeiteten, bzw. noch zur Bearbeitung anstehenden Pflanzen ist auf der EMEA Homepage verfügbar. Die nächste Sitzung ist im kommenden Mai vorgesehen. Generell besteht für Antragsteller die Möglichkeit, über das Sekretariat der EMEA sachbezogene Fragen an das Komitee zu richten. Außerdem steht der HMPC im Rahmen des „scientific advice" den Antragstellern und Mitgliedstaaten für Beratungen und Erläuterungen zu den einzelnen Verfahren zur Verfügung, was allerdings nach Inkrafttreten der Gebührenordnung ab 15. Dezember 2005 entsprechend kostenpflichtig sein wird.

Beim dem vereinfachten Registrierungsverfahren für traditionelle pflanzliche Arzneimittel bleibt es bei der nationalen Zuständigkeit. Allerdings erstellt der Ausschuss bei der EMEA in Form von Monographien und Listen ein europäisches Modell. Das Verfahren der nationalen Implementierung eines auf EU Ebene harmonisierten Standards ist ein völlig neuer Ansatz, der viele Vorteile des zentralen Verfahrens mit denen der dezentralen vereinigt.

Erwähnenswert ist, dass ein traditionell registriertes pflanzliches Präparat auch Vitamine und Mineralstoffe enthalten kann, sofern diese die Indikation des Arzneimittels unterstützen. Produkte mit zusätzlich chemisch-definierten Wirkstoffen, zu denen auch isolierte Pflanzeninhaltsstoffe zählen, Aminosäuren oder Bestandteilen tierischen Ursprungs sind bislang von diesem vereinfachten Registrierungsverfahren ausgeschlossen. Alles in allem sind die Anforderungen an die Dokumentation der Qualität im Kern jedoch seit 1978 weitestgehend unverändert geblieben.

Als eine wesentliche Voraussetzung für die mögliche Registrierung wurde die nachzuweisende Frist von 30 Jahren diskutiert. Herr Dr. Keller betonte, dass sich diese Frist nur auf den Nachweis eines ggf. sogar illegal erfolgten, medizinischen Gebrauches bezieht und nicht unbedingt an eine, über diesen Zeitraum bestehende Zulassung gekoppelt ist. Der genannte Zeitraum muss allerdings insgesamt abgedeckt werden, wobei zwischenzeitliche Unterbrechungen toleriert werden können.

Im wesentlichen geht es dabei um den Beleg der Sicherheit des Produktes während dieser Zeitspanne. Bei Bezug auf Lebensmittelzubereitungen können sich deshalb Schwierigkeiten ergeben, weil ein entsprechendes Meldesystem für Nebenwirkungen bei dieser Produktgruppe fehlt.

Hinsichtlich der anzulegenden Kriterien bei einer Neuregistrierung, die auf ein ähnliches Produkt gestützt werden soll, vertritt Herr Dr. Keller die Auffassung, dass Neu- und Referenzprodukt bezüglich der arzneilich wirksamen Bestandteile gleich sein müssen, was konkret bedeutet: gleiche Pflanze, gleiches Auszugsmittel aber nicht unbedingt gleiches Drogeextraktverhältnis. Außerdem sind Minusvarianten möglich.

In seinen weiteren Ausführungen ging Herr Dr. Keller dann noch auf die Ergebnisse der Arbeiten der „Drafting Group on Safety/Efficacy" ein, aus denen mittlerweile die finalisierte Guideline zu „Fixed combinations" sowie die beiden Entwürfe für „Non-clinical safety" hervorgegangen sind.

Außerdem berichtete er über die Koordination zwischen HMPC und der CHMP Safety Working Party, die sich im wesentlichen auf die Entwicklung gemeinsamer Strategien und auf die Zusammenarbeit in der Erstellung diverser Guidelines erstreckt.

Zum Schluss betonte Herr Dr. Keller, dass es sich beim HMPC leider um einen relativ „armen" Arbeitskreis handelt. Die Erstellung von Monographien und Listen sowie von technischen Empfehlungen ist kostenaufwendig ohne Gebühren bei der EMEA zu generieren. Eine große Herausforderung liegt deshalb vor allem in der Mobilisierung der notwendigen Ressourcen und Sachmittel bei den Mitgliedstaaten und der EMEA. Nur dadurch wird der HMPC auf Dauer in der Lage bleiben können, die Chancen für traditionellen pflanzliche Arzneimittel auf Markterhaltung, Wiedereinführung oder sogar Neueinführung in der EU zu erhalten oder auszuweiten.

Theorie und Praxis der Europäischen Zulassungsverfahren war Thema des von Herrn Finkler präsentierten Beitrages. Bis heute wurden elf Zulassungen aus dem Bereich Phytopharmaka einem Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (MRP) unterworfen.

Sobald die Genehmigung für eine Zulassung für mehr als einen Mitgliedstaat beantragt werden soll, kann dies nur noch über das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (MRP) oder über das dezentrale Verfahren (DCP) erfolgen.

Das bedeutet zwangsläufig, dass für damit verbundenen Planungen, Vorbereitungen und Durchführungen nun nicht mehr nur die einzelnen nationalen Vorgaben berücksichtigt werden müssen, was wiederum zur Folge haben kann, dass Ressourcen und Knowhow der bislang rein national agierenden Organisationen nun u. U. nicht mehr ausreichend sind.

Zu Beginn seines Vortrages stellte Herr Finkler deshalb die Vor- und Nachteile von EU-Zulassungen denen nationaler Einzelzulassungen gegenüber.

Im letzten Fall sind bei von einander unabhängigen Zulassungen für das gleiche Produkt in einzelnen Territorien noch individuelle, flexible Strategien der nationalen Registrierabteilungen möglich. Ein Nachteil ist aber in der fehlenden zentralen Zulassungsstrategie zu sehen, die zum einen das Nachhalten des jeweiligen Produktstatus in den einzelnen Staaten erschwert und zum anderen dazu führen kann, dass für das gleiche Produkt in den unterschiedlichen Ländern u. a. verschiedenen Kriterien an die Freigabe angelegt werden müssen.

Dem stehen nach Meinung von Herrn Finkler die Vorteile der EU-Verfahren ganz klar gegenüber. Harmonisierten Zulassungen bedeuten bessere Regulatory Compliance, was zukünftig sogar auf harmonisierten Gebrauchsinformationen hinauslaufen wird.

Bei Vorliegen einer einheitlichen (Freigabe)spezifikation in all den Ländern, in denen das Produkt zugelassen ist, können notwendige Änderungen zentral geplant, entsprechend gesteuert und überwacht werden.

In diesem Zusammenhang erläuterte Herr Finkler anschaulich die Unterschiede zwischen ausschließlich nationalen und EU-Zulassungsverfahren in den einzelnen Phasen. Er empfahl dringend, die jeweilige Behörde über evtl. Pläne für ein EU-Verfahren vorab zu informieren und legte dar, welche Aspekte dabei unbedingt bereits im Vorfeld aber auch im laufenden Verfahren berücksichtigt werden müssen. Gerade die Auswahl des notwendigen „Reference Member States" sollte sorgfältig erfolgen, was dort vorhandene Erfahrung und praktiziertes Zeitmanagement anbelangt. Da dieser gemeinsam mit bzw. für den Antragsteller die bereits national erteilte Erstzulassung in den anderen Staaten (Concerned Member States) zu verteidigen hat, sind sowohl ein guter Assessment-Report der Behörde selbst als auch eine partnerschaftliche Kommunikation zwischen dem zuständigen Assessor und den involvierten Industrievertretern unbedingte Voraussetzung für den Erfolg des gesamten Projektes.

Nach Abschluß der nationalen Phase verdient darüber hinaus der anschließende Zeitplan im gegenseitigen Anerkennungsverfahren besondere Aufmerksamkeit.

Auch diese Terminierung der nun folgenden 90 Tage ist mit dem RMS abzustimmen und sollte auf Seiten des Antragstellers allen involvierten Abteilungen bekannt sein, damit die Handlungsfähigkeit in jeder Phase des Verfahrens und zu jedem notwendigen Zeitpunkt (ggf. auch an nationalen Feiertagen) gewährleistet ist. Hier sind schnelle Entscheidungen notwendig, wobei eine Nachreichung von Studien (z.B. weitere Bioäquivalenzstudien) in das laufende Verfahren allerdings nicht möglich ist.

Aber auch die CMS Länder, die ihrerseits „major objections" geltend machen können und vor den anderen Ländern vertreten müssen, sind durch diese straff vorgegebenen Terminierung der EU-Verfahren einem entsprechenden Einigungsdruck unterworfen.

Herr Finkler betonte in diesem Zusammenhang, dass ein EU-Zulassungsverfahren auch immer eine Herausforderung an die Logistik in der Zulassungsabteilung ist, da neben den fachlichen Anforderungen auch einfache „Basisarbeiten", wie umfangreicher Dokumentenversand in viele Länder und damit verbundene Kopierarbeiten zu bewältigen sind, die vom Aufwand her nicht unterschätzt werden dürfen.

Herr Finkler erinnerte daran, dass nach Ablauf der 90 Tage Frist das Verfahren zwar beendet ist aber, mit Ausnahme der Zulassung im RMS, noch keine Zulassung erteilt wurde. Mit Ablauf des „90 Tage Timetable" endet auch der Support des RMS. Bei der Aufgabe, die Umsetzung in den einzelnen Ländern, insbesondere hinsichtlich der tatsächlichen Zulassungserteilung, zu verfolgen, ist der Antragsteller nun wieder auf sich allein gestellt. Insbesondere in dieser Phase ist „lokale" Zulassungskompetenz von großer Bedeutung.

Zusammenfassend stellte Herr Finkler fest, dass aus seiner Sicht die Vorteile der EU Verfahren überwiegen und ermutigte die Firmen aus dem Bereich der Phytopharmaka sich gemeinsam mit den Zulassungsbehörden der Herausforderung der EU Verfahren zu stellen.

Auch Herr Dr. Knöss, Wissenschaftlicher Direktor und Leiter der Abteilung 5 (Besondere Therapierichtungen) im Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) betonte in seinem Vortrag, dass wesentliche Anforderungen an die Qualität pflanzlicher Arzneimittel in Grundzügen bereits seit 1978 festgelegt sind. Mit der Weiterentwicklung der regulatorischen Vorgaben wird das europäische Regelwerk auf die jeweiligen Bestimmungen der Mitgliedstaaten gelegt, so dass hier eine generelle Trennung oder Unterscheidung in nationale und internationale Vorgaben im Prinzip wenig sinnvoll ist. Allerdings bestehen nach wie vor durchaus unterschiedliche Sichtweisen in den einzelnen Mitgliedstaaten zu einzelnen Punkten.

Nachzugelassene Arzneimittel sind vollwertige Zulassungen, daher besteht auch bei diesen Produkten nun prinzipiell die Möglichkeit, ein MR-Verfahren durchzuführen. Um hierzu jedoch im Vorfeld Chancen und Risiken abzuklären, empfahl Herr Dr. Knöss den Antragstellern, die sich mit einem solchen Gedanken tragen, vorab Kontakt mit dem BfArM aufzunehmen und eine wissenschaftliche Beratung anzustreben.

Er wies darauf hin, dass aus regulatorischer Sicht der Bereich Qualität vergleichsweise selten Probleme bereitet, wenn die Unterlagen gezielt und professionell erstellt werden.

Durch die Verarbeitung von Drogen zu verschiedenen Zubereitungen, die ihrerseits wiederum als unterschiedlichste Darreichungsformen zu Fertigarzneimitteln verarbeitet werden, resultiert letztendlich eine Vielzahl pflanzlicher Arzneimittel. Damit einhergehend können sich im Verlauf der Verarbeitung nicht immer im Voraus kalkulierbare Veränderungen an diesen Vielstoffgemischen ergeben.

Als Grundprämisse gilt daher insbesondere bei pflanzlichen Arzneimitteln, dass deren reproduzierbare Qualität überwiegend über den Herstellprozess sichergestellt werden muss. Deshalb ist langfristig auch für pflanzliche Arzneimittel denkbar, dass hinsichtlich der Freigabe derartiger Produkte neben der Freigabespezifikation ein stärkeres Gewicht auf die Beurteilung und Kontrolle der durchlaufenden Produktionsprozesse gelegt wird.

Mittlerweile sind auch für pflanzliche Arzneimittel die grundlegenden Parameter sowohl in der EU- als auch in der nationalen deutschen Gesetzgebung festgeschrieben. Damit ist für die zu verwendenden Definitionen und Spezifikationen dieser Produkte auch in regulatorischer Hinsicht eine gute Rechtssicherheit gegeben.

Herr Dr. Knöss erläuterte die speziellen und allgemeinen Monographien der Arzneibücher und stellte u. a. beispielhaft die eigens für Phytopharmaka erstellten Richtlinien zur Festlegung von Spezifikationen und Qualitätsanforderungen (CPMP/QWP/282/00 und CPMP/QWP/2819/00) vor. Mit Revision dieser Leitlinien werden die aktuellen Rechtsgrundlagen eingearbeitet und notwendige Harmonisierungen international verwendeter Begriffsbestimmungen vorgenommen.

In diesem Zusammenhang wies Herr Dr. Knöss auf die neue Konzeption bei der Überarbeitung der Leitlinien zur Unterscheidung zwischen aktiven und analytischen Markern hin, die beide der Gehaltsbestimmung dienen. Danach sind aktive Marker wirksamkeitsmitbestimmende Inhaltsstoffe der Droge oder der daraus hergestellten Zubereitung, für die eine Deklarationspflicht in der jeweiligen Produktspezifikation besteht. Analytische Marker dienen ausschließlich analytischen Zwecken. Über eine notwendige Spannenfestlegung dieser Substanzgruppe in der Freigabespezifikation wurde mit den Teilnehmern eingehend und konstruktiv diskutiert.

Die grundlegenden Frage, welche Marker als aktiv und damit als wirksamkeitsmitbestimmend zu klassifizieren sind, ist im Augenblick eine nationale Entscheidung im Rahmen des Zulassungsverfahrens. Diese Einstufung wird antragsspezifisch durch das BfArM vorgenommen. Für eine wünschenswerte internationale Regelung wird hierzu aber zukünftig europaweit eine fachliche Diskussion und Entscheidungsfindung erforderlich sein, z.B. in Verbindung mit der Arbeit des HMPC.

Herr Dr. Knöss behandelte auch die notwendigen Abgrenzungen und Zusammenhänge zwischen GMP und GACP (Good Agricultural and Collection Practise) und wies darauf hin, dass generell bei allen Produkten deren reproduzierbare Qualität über den gesamten Herstellprozess gewährleistet sein muss. Das schließt bei pflanzlichen Arzneimitteln zwangsläufig auch die Kontrolle des Anbaus und der Drogenweiterverarbeitung mit ein. Beides kann zukünftig evtl. über ein Zertifikatsystem als Alternative zu antragsbezogenen Unterlagen gelöst werden. In jedem Fall sind auch eindeutige Angaben des Herstellers zur phytochemischen Zusammensetzung des Drogenmaterials notwendig, wobei jedoch auf bibliographische Daten verwiesen werden kann.

Die im Zuge durchgeführter Entwicklungsarbeiten erhobenen Daten im Zulassungsantrag müssen nachvollziehbar vorgelegt und eingehend diskutiert werden.

Zum Schluss seines Vortrages machte Herr Dr. Knöss auf das umfangreiche Dokument mit Fragen und Antworten zum Verfahren der Registrierung traditioneller pflanzlicher Arzneimittel nach §§ 39 a-d AMG aufmerksam. Dieses Papier, welches auf der Website des BfArM zu finden ist, resultiert u. a. aus den Erfahrungen, die die Zulassungsbehörde bereits mit den ersten Registrierungsanträgen gesammelt hat. Herr Dr. Knöss betonte, dass aufgrund der in der Praxis flexibleren Handhabung des 30jährigen Traditionsnachweises nach diesem Verfahren ggf. auch solche Produkte (wieder) registriert werden können, die evtl. im Zuge des erfolgten Nachzulassungsverfahrens bereits aufgegeben worden sind, falls keine anderen Gründe einer Registrierung entgegenstehen.

Im Rahmen der 14. AMG-Novelle, die am 06.09.2005 in Kraft getreten ist, wurde die Richtlinie 2004/24/EG vom 31.03.2004 in nationales Recht umgesetzt. Die entsprechenden Anforderungen an traditionelle pflanzliche Arzneimittel, die mit der Richtlinie 2004/24/EG auf europäischer Ebene festgeschrieben wurden, sind innerhalb des Arzneimittelgesetzes im 5. Abschnitt „Registrierung von Arzneimitteln" in § 39a – d integriert. In Deutschland existiert bereits seit der 5. AMG-Novelle aus dem Jahr 1994 eine Regelung für „traditionelle Präparate" in § 109a AMG. Damals erfolgte mit der 24. Bekanntmachung vom 15.09.1994 ein Aufruf zur Meldung eines „109a-Präparates" seitens der pharmazeutischen Unternehmer. In einer hierzu berufenen Kommission fand eine Bewertung der 109a-Präparate statt. Die gemäß den damals festgelegten Kriterien an diese Arzneimittel positiv bewerteten Präparate wurden in sogenannten Stoffindikationslisten erfasst und publiziert. Der Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit konnte auf Grund der Listenposition beansprucht werden. Die Anforderung an die Qualität musste Präparate spezifisch nachgewiesen werden. Allerdings musste das Qualitätsdossier mit einer eidesstattlichen Versicherung des pharmazeutischen Unternehmens versehen werden. Das BfArM wurde damit von der Pflicht zur vollständigen inhaltlichen Prüfung entbunden.

Die in den Stoffindikationslisten aufgeführten Präparate, die den Anforderungen gemäß Richtlinie 2004/24/EG bzw. § 39 a – d entsprechen, müssen nun gemäß § 141 Abs. 14 AMG einen Antrag auf Zulassung oder Registrierung nach § 39a stellen. Anderenfalls erlischt die Zulassung am 30. April 2011. Dies gilt jedoch nur für Arzneimittel im Sinne der europäischen Richtlinie. Alle anderen 109a Präparate fallen nach wie vor unter die Regelungen des § 109a, der weiterhin im Gesetz besteht. Hierunter fallen insbesondere nicht pflanzliche Arzneimittel der „109a Liste" aber auch pflanzliche Arzneimittel, die den formalen Anforderungen der Richtlinie nicht entsprechen (z. B. Beleg von weniger als 30 Jahre Tradition). Gemäß Art. 16i der Richtlinie 2004/24/EG respektive 2001/83/EG ist eine Prüfung auf eine mögliche Ausdehnung des Anwendungsbereichs der Richtlinie vorgesehen, sodass künftig möglicherweise auch weitere Arzneimittel mit eingeschlossen werden.

Bei der Überführung der betroffenen 109a-Präparate ist neben der definitionsgemäßen Einordnung als traditionelles pflanzliches Arzneimittel der aktuelle Zulassungsstatus eines Produktes zu prüfen.

Da in der Praxis unterschiedliche Fallkonstellationen auftreten können, kann kein allgemeiner Fahrplan empfohlen werden, sondern es ist immer eine individuelle Prüfung jedes einzelnen Falles erforderlich.

Wurde die Zulassung mit Auflagen verbunden, müssen die Auflagen fristgerecht erfüllt und durch einen Gegensachverständigen bestätigt werden. Es kann nun vorkommen, dass z. B. eine Rezepturüberarbeitung aufgrund der Anpassung an die Richtlinie erfolgt (z. B. Elimination von Wirkstoffen) oder dass andere Gründe die Erfüllung der Auflagen zu diesem Zeitpunkt nicht sinnvoll erscheinen lassen (z. B. Überarbeitung der Analytik). Da die Auflagenfrist keine gesetzliche Frist ist, könnte beim BfArM Fristverlängerung für die Auflagenerfüllung beantragt werden. Wünschenswert wäre hier eine kulante Handhabung solcher Anfragen durch das BfArM. In den Fällen, in denen Klageverfahren laufen, ist eine gute juristische Beratung angezeigt. Außerdem sollten entsprechende Fall-Back-Strategien geplant werden. Interessant ist auch die Konstellation, wenn eine Listenposition auf der 109a-Liste noch nicht vorliegt bzw. gestrichen wurde, denn die Listenposition bzw. die Verlängerung der Zulassung ist Voraussetzung für die Überführung der 109a-Präparate in § 39a AMG.

Wenn an einem entsprechenden 109a-Präparat auch weiterhin Interesse besteht, ist ein Antrag gemäß § 39a spätestens bis Ende 2008 zu stellen. Parallel hierzu bzw. auch zu einem bereits deutlich vor Ende 2008 liegenden Zeitpunkt, ist zu empfehlen einen weiteren Antrag auf (Neu-)Registrierung zu stellen, um das bestehende 109a-Präparat in Form einer Dublette abzusichern.

Da künftig die eidesstattliche Versicherung entfällt, müssen die bisher vorliegenden Dossiers zu den 109a-Präparaten vor einer erneuten Einreichung kritisch bewertet und geprüft werden, inwieweit diese noch den aktuellen Anforderungen an die Qualitätsdokumentation eines Arzneimittels entsprechen.

Bei der Einreichung der Qualitätsdokumentation muss berücksichtigt werden, dass voraussichtlich eine weitere Mängelrüge zu bearbeiten ist. Es gibt aber keine Auflagen zur Qualität wie sie aus dem Nachzulassungsverfahren bekannt waren. Nach erfolgter Registrierung ist eine weitere Verlängerung nötig. Kann die Qualität eines Arzneimittels nicht angemessen nachgewiesen werden, kann die Registrierung versagt werden.

Eine besondere Bedeutung kommt dem Traditionsbeleg und damit verbunden der Änderungshistorie des Präparates zu. Hinsichtlich der Änderungshistorie ist eine genaue Aufstellung und die Darstellung der Produkthistorie ist auf einer Zeitleiste zu empfehlen. Im Zusammenhang mit möglichen Minusvarianten ist zu beachten, dass die Eliminationsmöglichkeit zwar grundsätzlich gegeben ist, aber einzelne Bestandteile nicht in ihrer Menge erhöht werden dürfen. Allerdings muss die Wirksamkeit im traditionellen Sinne auch nach Elimination einzelner Kombinationspartner noch plausibel ableitbar sein.

Ein weiterer äußerst wichtiger Aspekt ist die Sicherheit des Produktes.

In jedem Fall ist ausreichend Zeit für die Erstellung aller benötigten Unterlagen und Dokumente, die für den Antrag gemäß § 39 AMG gefordert sind, einzuplanen. Bei unklaren Situationen oder grundsätzlichen Fragen sollte auch die Möglichkeit eines Beratungsgesprächs („Scientific Advice") beim BfArM in Betracht gezogen werden. Da bis Ende 2008 nicht mehr viel Zeit ist (dies gilt insbesondere wenn z. B. neue Stabilitätsdaten erhoben werden müssen!), muss umgehend mit konkreten Überlegungen und Arbeiten begonnen werden, um die bisherigen 109a-Präparate entsprechend abzusichern.

Vor dem Hintergrund der zunehmend schwierigeren arzneimittelrechtlichen und gesundheitssökonomischen Situation von Phytopharmaka ist das Bestreben erkennbar, Pflanzenextrakte als Zusätze von Lebensmitteln zu vermarkten. Wurden solche Extrakte Lebensmitteln in der Vergangenheit vor allem aus technologischen Gründen oder zur Geschmacksgebung zugesetzt, so finden sie inzwischen vielfach als ernährungsphysiologische Zusätze Verwendung. Dies ist bei Nahrungsergänzungsmitteln und bilanzierten Diäten ebenso zu beobachten wie im Bereich der funktionellen Lebensmittel.

Der Einsatz der Extrakte erfolgt in unterschiedlichen, in der Praxis aber kaum voneinander abzugrenzenden Intentionen. Zum einen dienen Extrakte als Lieferanten für Mengen definierte Sekundäre Pflanzenstoffe. Dies ist beispielsweise der Fall bei Tomatenextrakten als Quelle für Lycopin, Grünteeextrakten als Lieferant von Catechinen, Soja- oder Rotkleeextrakten zum Einbringen von Isoflavonen oder auch Tagetesextrakten zur Gewinnung von Lutein. Zum anderen werden Extrakte auch verwendet, um die komplexen und teilweise nur wenig kausal bekannten Wirkungen der jeweiligen Pflanzen zu erzielen. Beispiele hierfür sind die Verwendung von Holunderextrakt (Erkältungskrankheiten), Zimtextrakt (Diabetes mellitus) oder Rosenwurz (Rhodiola rosea, Konzentrationsvermögen).

Die Verwendung von Pflanzenextrakten wirft zahlreiche ernährungsphysiologische, toxikologische und rechtliche Fragen auf, die eine generelle Bewertung von Extrakten verbieten und eine Einzelfallbetrachtung notwendig machen. Dies gilt auch deshalb, weil bekanntermaßen Extrakte auch nur einer bestimmten Pflanze ein in Abhängigkeit von der Extraktherstellung sehr unterschiedliches Spektrum an Inhaltsstoffen auf, so dass es generell falsch wäre, z. B. „Grünteeextrakt" summarisch zu bewerten.

In der Praxis besonders interessant ist die Frage, unter welchen Bedingungen und vor allem in welcher Form Pflanzenextrakte zur Herstellung von Nahrungsergänzungsmitteln und (ergänzenden) bilanzierten Diäten verwendet werden dürfen. Diese beiden Produktkategorien sind durch ihre einstmals für Arzneimittel typische Darreichungsform aus Marketingsicht besonders interessant.

Dabei sind unterschiedliche gesetzliche Regelungswerke zu berücksichtigen:

• die Arzneimittel-Änderungsrichtlinie 2004/27/EG mit ihrer Neufassung der Arzneimitteldefinition des Art. 2 der Richtlinie 2001/83/EG.
• das seit 07. September 2005 geltende neue Lebensmittel- und Futtermittelgesetzbuch (LFGB) mit seinen Begriffsbestimmungen für Lebensmittel gemäß § 2 Abs. 2 LFGB i.V.m. Art. 2 VO (EG) Nr. 178/2002 (BasisV) sowie für Zusatzstoffen gleichgestellte Stoffe gemäß § 2 Abs. 3 S. 2 Nr. 1 LFGB,
• die Verordnung (EG) Nr. 258/97 über neuartige Lebensmittel (NovelFoodV) und
• die Nahrungsergänzungsmittel-Verordnung (NemV), mit der die europäische Richtlinie für Nahrungsergänzungsmittel 2002/46/EG in nationales Recht umgesetzt wurde,
• die DiätV, in der die europäische Richtlinie für Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke (Bilanzierte Diäten) 1999/21/EG Eingang in deutsches Recht fand,

Die Interpretation der einschlägigen Normen kann nur im Zusammenspiel von juristischen und ernährungs- bzw. lebensmittelwissenschaftlichen Erkenntnissen gelingen. Denn es geht letztlich immer auch um die Frage, mit welchen Substanzen – im Fall von Nahrungsergänzungsmitteln – die Ernährung zweckmäßig ergänzt werden kann und darf, bzw. welche Substanzen im bei bilanzierten Diäten im jeweiligen Fall dazu dienen können, einen medizinisch bedingten Nährstoffbedarf abzudecken. Bei der Konzeption von Produkten sind dabei mehrere Punkte zu beleuchten.

Zunächst muss sichergestellt sein, dass ein Pflanzenextrakt auch als Lebensmittel anzusehen ist und keine arzneilichen Wirkungen auftreten. Dies ist besonders bedeutsam bei Pflanzen(extrakten), die sowohl als Lebensmittel, als auch als Arzneimittel Verwendung finden. In funktionaler Hinsicht orientiert sich die Abgrenzung von Lebensmitteln und Arzneimitteln vor allem am Begriff der pharmakologischen Wirkung. Dieser juristisch-abstrakte Versuch einer Differenzierung scheitert gerade in den hier interessierenden Grenzfällen meist daran, dass aus naturwissenschaftlicher Sicht gar nicht definiert werden kann, was eine pharmakologische Wirkung im Gegensatz zu einer ernährungsphysiologischen Wirkung eigentlich ist. Hinzuweisen ist in diesem Zusammenhang auf die aktuelle Gesetzeslage, nach der – abweichend zum bisher geltenden Recht – bei „Zweifelsprodukten" vom Vorliegen eines Arzneimittels auszugehen ist („Zwitterregelung").

Eine besonders problematische Hürde für den Einsatz von Pflanzenextrakten in Lebensmitteln stellt die neue Definition der Stoffe auf, die gemäß § 2 Abs. 3 S. 2 Nr. 1 LFGB den Zusatzstoffen gleichgestellt sind. Diese Stoffe dürfen gemäß § 4 Abs. 1 Nr. 2 i.V.m. § 6 Abs. 1 Nr. 1 u. 2 LFGB weder zur Herstellung von Lebensmitteln verwendet werden, noch dürfen Lebensmittel mit solchen Stoffen in den Verkehr gebracht werden, ohne dass die jeweiligen Stoffe ausdrücklich zugelassen sind. In der Praxis bedeutet dies verkürzt: Pflanzen – sowie daraus hergestellte Extrakte und Isolate –, die dem Verkehr überwiegend wegen ihres Nährwertes (!) bekannt sind, können grundsätzlich auch zulassungsfrei in Nahrungsergänzungsmitteln eingesetzt werden. Isolate hingegen, die den betreffenden Stoff in weitgehend reiner Form isoliert enthalten und praktisch keine charakteristischen Merkmale der Ausgangspflanze mehr erkennen lassen, sind hingegen Zusatzstoffe. Die Grenze zwischen (erlaubter) Lebensmittelzutat und (verbotenem) Zusatzstoff ist dabei fließend. Im Allgemeinen kann davon ausgegangen werden, dass wässrige Extrakte ohne weitere Fraktionierungsschritte noch als lebensmitteltypische Zutat einzustufen sind. Eindeutig nicht zulässig sind hingegen beispielsweise Grünteeextrakte mit 70-90 % Polyphenolen; von „Grüntee" kann hier nicht mehr gesprochen werden.

Neben diesen beiden Kernproblemen ist zu weiterhin zu klären, ob ein Pflanzenextrakt evtl. als neuartiges Lebensmittel i.S.v. Art. 1 VO (EG) Nr. 258/97 (NovelFoodV) einzustufen ist.

Sollen Pflanzenextrakte in Nahrungsergänzungsmitteln und bilanzierten Diäten eingesetzt werden, bedürften vor allem auch ihre (ernährungs)physiologischen Eigenschaften einer näheren Betrachtung. Sind Pflanzenextrakte wertgebende Bestandteile eines Nahrungsergänzungsmittels, so müssen sie auch vor dem Hintergrund des § 1 Abs. 1 Nr. 1-3 NemV beleuchtet werden. Insbesondere ist zu prüfen, inwieweit sie die allgemeine Ernährung mit Nährstoffen bzw. sonstigen Stoffen mit ernährungsspezifischer und physiologischer Wirkung ergänzen.

Abschließend angemerkt sei, dass Pflanzenextrakte in Lebensmitteln selbstverständlich sicher sein müssen und die Gesundheit nicht gefährden dürfen. Bei der Bewerbung sind zudem die Vorgaben des § 11 Abs. 1 Nr. 2 LFGB (Verbot der Werbung mit wissenschaftlich nicht hinreichend gesicherten Aussagen) sowie § 12 Abs. 1 Nr. 1 (Verbot der krankheitsbezogenen Werbung) zu berücksichtigen. Insbesondere die Frage nach der wissenschaftlichen Absicherung bedarf einer konkreten fachlichen Prüfung im Einzelfall.

Bei pflanzlichen Arzneimitteln ist der Wirkstoff, auch wenn es sich um ein Monopräparat handelt, immer eine komplexe Mischung. Die komplexe Zusammensetzung eines pflanzlichen Wirkstoffes macht es nahezu unmöglich, alle Inhaltsstoffe qualitativ und quantitativ zu bestimmen. Es gibt nur sehr wenige Pflanzen, bei denen das Wirkprinzip einzelnen Inhaltsstoffen / Inhaltsstoffgruppen zugeordnet werden kann (z. B. Sennesblätter). Bei Produkten mit wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffen ist der Inhaltsstoff / die Stoffgruppe exakt zu quantifizieren (z. B. Menge der Sennoside). Ist das wirksamkeitsbestimmende Prinzip nicht bekannt, gilt der Wirkstoff in seiner Gesamtheit als arzneilich wirksam und ist über einen Marker quantitativ bestimmbar. In diesem Fall ist der Marker ein analytisches Tool ohne jegliche Aussage in Bezug auf die Wirksamkeit eines Präparates.

Seit einiger Zeit werden nicht nur analytische Marker, sondern auch sogenannte „active Marker" diskutiert. Ein „active Marker" ist allgemein anerkannt, zur therapeutischen Wirksamkeit beizutragen (wirksamkeitsmitbestimmender Inhaltsstoff). Diese „Dreiteilung" (wirksamkeitsbestimmender Inhaltsstoff, active Marker und analytical Marker) findet sich auch in der Monographie Extrakte („Standardisierte", „Quantifizierte" und „Andere" Extrakte) des Arzneibuchs wieder und neuerdings auch in der überarbeiteten „Guideline on Quality of herbal medicinal products / traditional herbal medicinal products" vom 30.03.2006.

Generell können folgende Anforderungen an Marker zusammengefasst werden:

• charakteristisch für die Droge oder die Zubereitung (zu einer relevanten Inhaltsstoffgruppe gehörend)
• Einzelsubstanz mit entsprechendem Strukturbeweis
• in ausreichender Konzentration enthalten → zuverlässig quantifizierbar
• mit üblichem Equipment quantifizierbar (GC, HPLC) → Methode soll im Routinelabor problemlos durchführbar sein
• ausreichend stabil
• in den anderen Bestandteilen des Fertigproduktes nicht enthalten
• spezifisch bestimmbar
• Referenzstandard kommerziell erwerbbar

In der Praxis treten jedoch häufig Abweichungen dieser Anforderungen an einen „idealen" Marker auf.

Es ist daher unerlässlich, eine systematische Produkt- und Methodenentwicklung, auch in Bezug auf Auswahlkriterien für den Marker zu betreiben. Dies gilt nicht erst im Rahmen der Entwicklung des Fertigproduktes, sondern bereits für die Entwicklung des Wirkstoffes bzw. bei der Wirkstoffauswahl.

Es wird immer wieder gefordert, für die Wirkstoffe Spannen der Leitsubstanzen anzugeben. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass es sich bei pflanzlichen Wirkstoffen um Naturprodukte handelt, die hinsichtlich des Inhaltsstoffspektrums und damit auch hinsichtlich des Gehaltes an Marker einer gewissen Variabilität unterliegen. Empfehlenswert ist daher immer die Untersuchung mehrerer Wirkstoffchargen (mind. 6 Chargen, Drogen unterschiedlicher Herkunft und Erntejahre) im Vorfeld der Methodenentwicklung. Somit kann gewährleistet werden, dass die Parameter im Rahmen der Validierung, insbesondere der Linearitätsbereich, sinnvoll gewählt werden. Aus analytischer Sicht ist die Angabe einer Spanne nachvollziehbar. Bei Wirkstoffen, die weder wirksamkeitsbestimmende noch wirksamkeitsmitbestimmende Inhaltsstoffe enthalten, macht eine Festlegung einer Spanne rein inhaltlich oder wissenschaftlich betrachtet, kaum Sinn. Eine Änderung der Spanne sollte daher in der Spezifikation durch eine Änderungsanzeige mit Begründung und unter Vorlage entsprechend ergänzter Validierungsdaten problemlos machbar sein.

Die Definition eines Markers beinhaltet, dass die chemische Struktur bekannt ist („chemically defined"). Bei komplexen Kombinationspräparaten gestaltet sich das Finden eines selektiv und spezifisch bestimmbaren Markers erfahrungsgemäß manchmal schwierig. Teilweise muss ein Marker gewählt werden, der hinsichtlich der genauen chemischen Struktur nicht ohne Weiteres zugeordnet werden kann. Es stellt sich dann immer die Frage der Isolierung dieser Substanz und Strukturaufklärung. In Einzelfällen, die sorgfältig mit dem BfArM abzustimmen sind, kann eine massenspektrometrische Charakterisierung eines Peaks ausreichen und die Berechnung über eine kommerziell erhältliche Verbindung aus dieser Substanzklasse erfolgen.

Die skizzierten Probleme in Bezug auf die Leitsubstanz werden bei traditionellen pflanzlichen Arzneimitteln sicher künftig vermehrt auftreten. Häufig sind diese Produkte Kombinationen mit nur geringen Wirkstoffmengen und damit auch sehr geringen Konzentrationen an Leitsubstanzen. Oft werden diese Präparate in „traditionellen" Darreichungsformen verabreicht (z. B. Flüssigkeiten, hier können Stabilitätsprobleme auftreten). Falls geschnittene oder pulverisierte Pflanzenteile als Wirkstoffe in diese Produkte eingesetzt werden, sind Homogenitätsprobleme und damit schwankende Gehaltswerte vorprogrammiert. Die Guideline lässt für schwierig zu analysierende Kombinationspräparate als Gehaltsbestimmung die Möglichkeit einer Gruppenbestimmung zu. Dieses Verfahren, das allerdings aus analytischer Sicht auch nicht immer die geeignete Lösung darstellt, muss entsprechend begründet werden.

Neben weiteren Beispielen aus der Praxis war auch die Frage, inwieweit sich ein Marker als Schutz vor Nachahmung und / oder zur Stützung von Produktaussagen eignet, Thema des Vortrages. Im Hinblick auf den Schutz vor Nachahmung stellt die Kenntnis über einen Marker – analytisch und / oder „active" – ein nicht zu unterschätzendes know-how dar und damit auch einen großen Wert, auch in Bezug auf die „Beherrschbarkeit" des Arzneimittels. Die Wahl des „richtigen" Markers ist ein wichtiger Schritt auf dem Weg zu einer erfolgreichen Zulassung. In Verbindung mit einer klinischen Studie (active Marker) könnte eine Art Alleinstellung erreicht werden. Auch im Hinblick auf einen möglichen Sortenschutz kann die Markerfrage interessant sein.

Zur Stützung von Produktaussagen ist ein Marker jedoch nur bedingt geeignet. Er könnte allenfalls wieder in Verbindung mit einer klinischen Studie (active Marker) interessant sein. In jedem Fall ist ein Marker nicht nur ein analytisches Tool, sondern er kann auch ein strategisches sein!

Dr. Barbara Spengler, Bionorica AG, Neumarkt:
Entwicklung und Validierung von Arzneimitteln

In Ihrer Präsentation stellte Frau Dr. Spengler die Entwicklung und ICH-konforme Validierung von analytischen Verfahren für Phytopharmaka dar. Zusätzlich zeigte sie wichtige Aspekte des Transfers analytischer Verfahren auf.

Die nachfolgend aufgelisteten Themen wurden dabei eingehend von ihr behandelt und durch Beispiele aus der eigenen Praxis illustriert:

• Definitionen relevanter Begriffe und Verweis auf das regulatorische Umfeld
• Besonderheiten in der Analytik von Phytopharmaka im Vergleich zu chemisch
• definierten Arzneimitteln
• Anforderungen an Leitsubstanzen und daraus resultierend Kriterien und Vorgehensweise zur Auswahl
• Klassifizierung und Charakterisierung von Referenzstandards
• Entwicklung und Optimierung von analytischen Methoden
• Validierungsparameter nach ICH-Guidelines
• ICH- konforme Validierung von Identitätsprüfungen und Gehaltsbestimmungen
• Hinweise zum Transfer analytischer Verfahren

Zunächst erläuterte Frau Dr. Spengler die Vorgaben der Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmer (PharmBetrV) hinsichtlich der Qualitätsprüfung von Arzneimitteln und deren Ausgangsstoffen und die diesbezügliche Forderung nach Validierung der dazu verwendeten Analysenverfahren.

Validierung ist der dokumentierte Nachweis, dass analytische Verfahren mit genügender und definierter Zuverlässigkeit die beabsichtigte Bewertung von Qualitätsmerkmalen des geprüften Produktes ermöglicht.

Als Hilfestellungen bei der Durchführung von Validierungen analytischer Verfahren

verwies Frau Dr. Spengler dann auf die beiden Leitlinien der International Conference on Harmonisation (ICH) „Validation of Analytical Procedures: Definitions and Terminology ICH Topic Q 2 A" (CPMP/1CH/381/95) und „Validation of Analytical Procedures: Methodology ICH Topic Q 2 B" (CPMP/ICH/281/95).

Diese spiegeln den aktuellen Stand der Wissenschaft zu dieser Thematik wider und gelten auch für die Validierung in der Analytik von Phytopharmaka, denen zwar keine Sonderstellung eingeräumt wird, für die es aber einige Besonderheiten gibt, welche die Erstellung und Validierung von Prüfverfahren komplizierter gestalten. So ist der wirksamkeitsbestimmende Bestandteil in der Regel eine Mischung vieler einzelner Substanzen, deren Identität nicht zugeordnet ist. Qualitative Analysen und Gehaltsbestimmungen erfolgen deshalb mit Hilfe von Leitsubstanzen. Die komplexe Matrix erschwert die Analyse zusätzlich.

Frau Dr. Spengler legte die wichtigsten Anforderungen an derartige Leitsubstanzen dar und beschrieb auch eingehend die wesentlichen Gesichtspunkte und dokumentatorischen Ansprüche bei der notwendigen Etablierung von primären und sekundären Referenzstandards.

Anschließend ging sie auf die Inhalte der ICH-Leitlinie Q 2 A ein, in der zwischen den folgenden Arten analytischer Prüfverfahren unterschieden wird:

• Identitätsprüfung
• Gehaltsbestimmung
• Prüfung auf Verunreinigungen (quantitativ oder Grenzwertprüfung)

Für alle gilt, dass bei der Methodenentwicklung die Chemie der drogenspezifischen Inhaltsstoffe die Wahl des chromatographischen Trennsystems und die Art der Detektion bestimmt. Ziel ist immer, eine spezifische, präzise, robuste und routinetaugliche Methode zu erhalten, die richtige Ergebnisse liefert.

Frau Dr. Spengler demonstrierte anschaulich, welche Voraussetzungen dabei an die jeweils ausgewählte Methode zu stellen sind und schilderte detailliert den formalen Ablauf bei der Durchführung einer Validierung.

Anschließend behandelte sie die wesentlichen Inhalte der Leitlinie „Validation of Analytical Procedures: Definitions and Terminology ICH Topic Q 2 A" (CPMP/ICH/3 81/95), in der Validierungsumfang für Identitätsprüfungen, Gehaltsbestimmung und Prüfungen auf Verunreinigungen festgelegt sind.

Am Beispiel einer mittels Dünnschichtchromatographie durchgeführten Identitätsprüfung illustrierte sie die Bedeutung der Parameter „Spezifität" und „Robustheit".

Während die Validierung dieser beiden Parameter bei einer Identitätsprüfung ausreichen, müssen im Falle einer Gehaltsbestimmung zusätzlich die Parameter

Wiederholpräzision (Repeatability), Vergleichspräzision (Intermediate Precision), Linearität, Arbeitsbereich und Richtigkeit überprüft werden

Wie dieses umfangreiche Programm in sinnvoller Weise abgearbeitet werden kann, wurde von der Referentin beispielhaft an einer, mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie durchgeführten Gehaltsbestimmung Punkt für Punkt aufgezeigt.

Am Ende Ihres Vortrages behandelte Frau Dr. Spengler dann noch das Thema Verfahrenstransfer, durch den in der Regel nach erfolgreicher Validierung der Übertrag des validierten analytischen Verfahrens vom Entwicklungslabor in die Qualitätskontrolle zur Anwendung in der Routine erfolgt.

Ziel des Transfers ist der Nachweis, dass das empfangende Labor in der Lage ist, das analytische Verfahren entsprechend der Prüfanweisung unter Einhaltung von festgelegten Akzeptanzkriterien durchzuführen.

Wie jedes Validierungsverfahren so beinhaltet auch der formale Ablauf eines Methodentransfers einen Plan, die Durchführung der Analysen und einen Bericht.

Im Transferplan werden u. a. die Versuche und Akzeptanzkriterien festgelegt. Im Transferbericht werden die Ergebnisse der durchgeführten Versuche dann entsprechend der Akzeptanzkriterien bewertet, um abschließend eine Aussage zum Erfolg des Verfahrenstransfers treffen zu können.

Dieser Vortrag beschäftigt sich hauptsächlich mit der Behandlung nicht spezifikationskonformen Analysenergebnissen, sog. Normabweichungen (OOS) in der Arzneimittelherstellung.

Auf der Suche nach hilfreichen Hinweisen wird insbesondere das zugehörige EMEA Papier, welches sich ausschließlich mit den Entscheidungsfreiheiten der Sachkundigen Person im Zuge einer Chargenfreigabe beschäftigt, im Hinblick auf die gesetzlichen europäischen Vorgaben diskutiert. Auf die Wichtigkeit einer passenden Standardarbeitsanweisung (SOP) wird hingewiesen.

Aus den möglichen Strategien, das Auftreten von OOS Ergebnissen zu minimieren, wird insbesondere die sinnvolle Festlegung passender Akzeptanzkriterien hervorgehoben.

Besonders wichtig sind die möglichen Entscheidungsspielräume der Sachkundigen Person (QP) innerhalb eines OOS-Verfahrens im Zuge seiner endgültigen Entscheidung über Freigabe oder Zurückweisung einer fehlerbehafteten Charge. Schrittweise werden die relevanten Passagen und Abschnitte der internationalen und deutschen Gesetzgebung auf mögliche Hilfestellungen überprüft , die die QP bei der Ergebnisinterpretation und notwendigen Entscheidungsfindung unterstützen.

Die Legaldefinitionen finden sich in gutem Einklang mit den international gebräuchlichen Begriffen aus dem allgemeinen Qualitätssicherungsbereich, wie z. B. kritische, schwerwiegende und sonstige Fehler (minor defect). In allen Fällen, in denen ein OOS Ergebnis bestätigt worden ist, ist eine entsprechende Risikoanalyse hinsichtlich möglicher Einflüsse auf Qualität, Wirksamkeit und Stabilität des Produktes durchzuführen. Soweit nur ein sonstiger Fehler entdeckt worden ist, kann diese Beurteilung auf die Frage seiner technologischen Relevanz beschränkt werden.

Es wird gezeigt, dass sonstige Fehler im Prinzip toleriert werden können, die Frage der Akzeptanz oder Zurückweisung der betroffenen Charge aber an die Fehlerhäufigkeit geknüpft werden muss, die mit Hilfe der sog. Attributinspektion bestimmt werden kann.

Innovative Produkte mit pflanzlichen Wirkstoffen können entstehen durch die Verwendung bisher nicht genutzter Pflanzen, neuer Sorten oder Varietäten, neuer Extrakte, neuer Claims, verbesserter Galenik oder schließlich durch innovative Darreichungsformen. Der Einfluss der Darreichungsform eines Arzneimittels beschränkt sich in der Regel auf die Bioverfügbarkeit oder die Verträglichkeit des Wirkstoffs. Des Weiteren hat die Darreichungsform einen Einfluss auf die Compliance des Patienten, indem sie dem Patienten eine optisch oder geschmacklich akzeptable und leicht zu applizierende Form anbietet oder die Einnahmeintervalle optimiert (z. B. einmal tägliche Einnahme).

Das Angebot galenischer Innovationen ist groß und vielfältig. Die Schwerpunkte liegen dabei zum einen auf der Optimierung der oralen Einnahme, betreffen also im weitesten Sinn Formen mit modifizierter Freisetzung, wobei sowohl eine beschleunigte als auch eine verlängerte Freisetzung erzielt werden kann, zum anderen auf der Umgehung des Gastrointestinaltraktes durch die Verwendung bukkaler, inhalativer, transdermaler oder parenteraler Arzneiformen. In der wissenschaftlichen und der Patent-Literatur finden sich zahlreiche Beispiele für neuartige Arzneiformen auch mit pflanzlichen Wirkstoffen. Die Zahl an Produkten mit innovativen Arzneiformen im Bereich nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel ist eher gering, noch seltener sind konkrete Beispiele im Bereich Phytopharmaka. Die Gründe hierfür sind vielfältig. Neben der technischen Realisierbarkeit spielen das regulatorische Umfeld, die Kosten und die Verbrauchererwartungen eine wichtige Rolle. Schließlich fehlt häufig die Rationale für eine innovative Darreichungsform mit einem pflanzlichen Wirkstoff. Der wirksame Bestandteil von Phytopharmaka ist definitionsgemäß der Extrakt, normalerweise ein Vielstoffgemisch mehr oder weniger bekannter Zusammensetzung. In keinem Fall ist der Wirkstoff soweit charakterisiert, dass man die Pharmakokinetik und damit die Bioverfügbarkeit des Gesamtextraktes beschreiben könnte. In der Regel sind die Wirksamkeit und die Sicherheit eines Extraktes dokumentiert für orale, schnell freisetzende Darreichungsformen. Der Wechsel auf modifiziert freisetzende Arzneiformen oder auf Darreichungsformen, die den Gastrointestinaltrakt umgehen, zieht einen pharmazeutisch-chemischen, pharmakologisch-toxikologischen und zum Teil auch klinischen Aufwand nach sich, der oft wirtschaftlich nicht gerechtfertigt ist oder in keiner Relation zu den zum Teil marginalen Vorteilen der innovativen Darreichungsform steht. Dennoch gibt es viel versprechende Ansätze, sich auch bei Phytopharmaka über innovative Darreichungsformen von Mitbewerbern oder von Nahrungsergänzungsmitteln und anderen Grenzprodukten zu differenzieren.

Die Weichen für eine erfolgreiche Stabilitätsprüfung von Phytopharmaka werden bereits bei der Produktentwicklung gestellt.

Ziel der Produktentwicklung ist es, ein Qualitätsprodukt zu konzipieren, das künftig fortwährend in der festgelegten Qualität hergestellt werden kann. Die festgelegten Produktparameter auf allen Herstellungsstufen sind es, die eine kontinuierliche Herstellung eines Qualitätsproduktes erlauben. Als absolutes Minimum sind also alle Aspekte des Wirkstoffs, der Hilfsstoffe, des Behältnisses und des Herstellungsprozesses abzuwägen, die für die Produktqualität kritisch sind und überwacht werden sollten.

Bei der Konzeption von Arzneitees, die etherische Öldrogen enthalten, ist der Zerkleinerungsgrad der Drogen zu berücksichtigen. Soweit Drogen zu Pulver verarbeitet werden mit dem Ziel, Kapseln mit Drogenpulver herzustellen, sollte nicht nur bei ätherischen Öldrogen die Vermahlung der Drogen unter flüssigem Stickstoff bei -35 ° C erfolgen, um die Drogeninhaltsstoffe vor den thermischen Auswirkungen der Pulverisierung zu schützen. Bei ätherisch Öl Drogen, sind erfahrungsgemäß Verluste an ätherischem Öl von bis zu 20 % realistisch.

An Beispiel Thymian-Pulver wurden die Probleme in der Entwicklung eines drogenpulverhaltigen Kapselnproduktes aufgezeigt.

Die Ausgangsdroge für den Produktionsprozess muss entsprechend spezifiziert werden, durch Validierung des Herstellungsprozesses muss ermittelt werden, in welchem Bereich sich der Verlust an ätherischem Öl bewegt, dem entsprechend ist für die Ausgangsdroge ein Mindestwert für den ätherischen Ölgehalt festzulegen, der entsprechend über dem Mindestwert des Arzneibuches liegt.

Bei entsprechender Aufbewahrung des Granulatpulvers in Aluminium-kaschierten Kunststoffsäcken ist eine ausreichende Wirkstoff-Stabilität gegeben. Das hochwertige Packmittel wird auch für die Lieferung von pflanzlichen Wirkstoffen in die Klimazonen II und III verwendet.

Stabilitätsprüfungen an den Thymiankapseln wurden in Alu-Alu-Blister und PP-Blister durchgeführt. Die gefundenen Thymolwerte lagen in beiden Verpackungen bei einer Lagerung bei 25 °C nach 24 Monaten bei beiden Verpackungsvarianten noch spezifikationskonform. Die Ergebnisse zeigen, dass bei entsprechender Verpackung auch Pulverkapseln mit ätherischen Ölen eine ausreichende Stabilität aufweisen können.

Der Einfluss des Packmittels auf die Stabilität von Teeaufgussbeuteln wurde an dem Beispiel eines Salbei-Tees demonstriert, wobei sich die Haltbarkeit in den Aluminium kaschierten Umbeuteln zum Vergleich mit den PVDC kaschierten als wesentlich besser erwies.

Dass eine Aluminium kaschierte Folie nicht immer die bessere Verpackungsart ist im Vergleich zu einer PVDC beschichteten Folie, zeigen die Untersuchungen an einem Einschlaf-Tee.

Der Marker Valerensäure reichert sich in der Beschichtung der Aluminiumfolie an.

Bei der Verpackung von Produkten mit ätherischen Ölen spielt nicht nur die Sauerstoff- und Wasserdampfdurchlässigkeit der Folien eine Rolle für den Verbleib der ätherischen Öle in den Produkten respektive im Mikroklima der Umverpackung.

Es ist zu berücksichtigen, dass Folienmaterial ätherische Öle adsorbieren kann.

Am Praxisbeispiel einer Produkt-Konzeption eines Blasen- und Nieren-Instanttees mit Rutosid als selektiven Marker für den Bestandteil Goldrutenkraut-Extrakt wurde eindrucksvoll demonstriert, wie wichtig es ist, nicht nur Mindestgehalte von Markern in Extrakten festzulegen, sondern im Rahmen der Entwicklung auch die Übergangsrate des Markers von der Droge in den Extrakt zu bestimmen und einen Gehaltsbereich des Markers in der Droge festzulegen.

Bei der Haltbarkeitsprüfung eines Ginseng-Tonikums auf Südweingrundlage traten Probleme auf, weil sich der chromatographische Fingerprint der Ginsenoside änderte. Aus einer Kinetik-Studie ist Folgendes bekannt: Im Magensaft bei 37 °C und pH 1 wurden 50 % der Ginsenoside in 30 Minuten abgebaut, hingegen war Rg₁ bei einem neutralen pH-Wert sehr stabil.

Das Europäische Arzneibuch sieht in seiner aktuellen Ausgabe die quantitative Bestimmung von Rg₁ und Rb₁ vor. Die Untersuchung der 4 Hauptginsenoside zeigt, dass die Gehaltsschwankung der Einzelginsenoside wesentlich größer ist als die Schwankungsbreite der Summen der Ginsenoside. Insofern wäre es sicher sinnvoller, die Summen der 7 in der Ph.Eur. ausgewiesenen Ginsenoside im Rahmen von Stabilitätsprüfungen zu bestimmen und nicht den Gehalt an Rg₁ und Rb₁.

Weitere systematische Stabilitätuntersuchungen beschäftigten sich mit einem Spitzwegerich-Extrakt, der 20 % ethanolisch ausgezogen und dann entalkoholisiert wurde zwecks Einsatz in einem wässrigen, zuckerfreien Spitzwegerich-Sirup. Aucubin wurde als Marker für die Stabilitätsprüfung des Extraktes ausgeschlossen, weil es gemäß einer Literaturrecherche noch instabiler ist als Acteosid. Bezüglich des Acteosids wurden Untersuchungen zur Optimierung der Stabilität durchgeführt.

Mit abnehmenden pH-Wert wurde Acteosid schnell abgebaut, aber schon bei pH 4 betrug der Acteosidgehalt nur noch 45 %. Das Isoacteosid nahm hingegen zu, bei pH 5 wurde ein Gehalt von 205 % erreicht. Die Ergebnisse sprachen nicht dafür Acteosid als Marker für die Stabilitätsprüfung auszuwählen. Als Alternative wurden zwei Flavonoide ausgesucht.

Das Flavonoid 2 wurde als Luteolin 7-0-Glucoronid identifiziert und im Weiteren als Marker für die Stabilitätsprüfung verwendet. Was wäre nun die Alternative gewesen? Hätte die Anforderung nach einem alkoholfreiem Produkt nicht bestanden, hätte ein Spitzwegerich-Fluidextrakt eingesetzt werden können, in dem Aucubin nachweislich bis zu einer Temperatur von 30 °C über 24 Monate stabil ist. Hier zeigt sich, dass bestimmte Anforderungen, die an ein Fertigarzneimittel gestellt werden, gut überlegt und abgewogen werden müssen.

Stabilitätsprobleme bei Echinacea-Press-Saft ergeben sich zum Teil aus einer unkontrollierten Enzymtätigkeit. Der Echinacea purpurea-Press-Saft enthält zunächst Cichoriensäure, die relativ schnell abbaut. Durch Zusatz von 25 % Ethanol kann die Enzymtätigkeit gehemmt werden. Dennoch wird auch bei Verwendung von Cichoriensäure als stabilitätsindizierenden Marker bei einem Liquidum die Stabilitätsprüfung scheitern. Im Hinblick auf die Wirksamkeit wäre ein Erhalt der Cichoriensäurederivate wünschenswert. Bei den gängigen Handelspräparaten wird jedoch als Stabilitäts- und Freigabeparameter das stabile Glycinbetain verwendet, das mittels HPLC und Leitfähigkeitsdetektion bestimmt werden kann. Die Alternative ist ein gefriergetrockneter Echinacea Presssaft in einer festen Darreichungsform.

Ein gutes abschließendes Beispiel zur Demonstration der Veränderung von Qualitätsparametern aufgrund von chemischen Prozessen ist das Johanniskraut. Während der Lagerung wird aus Protohypericin Hypericin gebildet und zwar in größerer Menge als abgebaut wird.

Unsere an Johanniskraut-Pulver-Kapseln durchgeführten Untersuchungen zeigen, dass dieser chemische Abbauprozess nach der Entkeimung und Pulverisierung der Droge nicht mehr abläuft und dass die Hypericin-Gehalte während der Stabilitätsprüfung langsam abnehmen.

Im letzten Vortrag wurde die TOC-Analytik (Total Organic Carbon) als eine schnelle und effektive Detektionsmethode in der Reinigungsvalidierung vorgestellt.

Neben der Festlegung des Validierungsumfanges mit Hilfe einer umfassenden Risikoanalyse und des zu verwendenden Probennahmeverfahrens gehört die Auswahl eines geeigneten Detektionsverfahrens zu den Grundelementen einer Reinigungsvalidierung.

Die einschlägigen nationalen und internationalen gesetzlichen Anforderungen geben zu diesem Punkt nur spärliche Hinweise. So führt Nr. 37 des Anhang 15 des EU-GMP-Leitfadens aus:„ Es sollten validierte Prüfmethoden, die empfindlich genug sind, Rückstände und Kontaminanten nachzuweisen, verwendet werden. Die jeweilige Prüfmethode sollte eine ausreichend empfindliche Nachweisgrenze aufweisen, um das festgelegte akzeptable Maß der Rückstände oder Kontaminanten bestimmen zu können."

Die deutschen GMP-Aufsichtsbehörden fordern dazu in ihrer Inspektionsleitlinie (Aide memoire 07121104) lediglich analog, dass die nach der Probennahme durchzuführende, quantitative Bestimmung der Rückstände validierte, analytische Methoden voraussetzt.

Bei der in der Fa. Wiewelhove eingesetzten TOC Methode handelt es sich um ein analytisches Verfahren, welches zunehmend weitere Verbreitung findet und mittlerweile auch von der Amerikanischen Aufsichtbehörde im Bereich der Reinigungsvalidierung voll akzeptiert wird. Die Anwendung ist in allen Fällen möglich, in denen genügende Mengen an organischem Kohlenstoff vorliegen.

Die unterschiedliche apparative Anwendungsmöglichkeit als Direkt- oder Differenzmessung wurde eingehend erläutert.

Die TOC-Methode ist ausreichend empfindlich und besitzt eine hohe Messgenauigkeit. In Kombination mit der Swab-Methode sind damit selbst sehr schwer löslich Rückstände analysierbar. Diversen Vorteilen dieser leicht handhabbaren, mittlerweile auch im Europäischen Arzneibuch monographierten Technik steht insbesondere der Nachteil der leichten Störanfälligkeit durch unbeabsichtigte Kontamination (insbesondere während der Probennahme) mit „fremden Kohlenstofflieferanten" gegenüber. Demzufolge ist auch den Einsatz organischer Lösungsmittel ausgeschlossen.

Zu den Rückständen, die nach der Reinigung zu erfassen sind, gehören neben den eingesetzten Reinigungsmitteln und evtl. mikrobieller Kontaminationen insbesondere

Produktrückstände, die sich aus Wirkstoffen und Hilfsstoffen zusammensetzen können. Gerade bei Phytopharmaka darf nicht außer Acht gelassen werden, dass der Extrakt selbst in den allermeisten Fällen den eigentlichen Wirkstoff darstellt.

Deshalb bietet es sich hier die sog. „whole-product approach" Methode an, die mit Hilfe der TOC in Form der Summenparameterbestimmung auf organischen Kohlenstoff realisiert werden kann. Wichtiger als eine detaillierte Kenntnis der Einzelstoffe, ist die Frage nach der Menge der Belastung. Und weil es sich bei jedem Extrakt um ein Vielstoffgemisch mit von Charge zu Charge möglicherweise differierender innerer Zusammensetzung handelt, sollte die Rückstandsuntersuchungen nicht auf bestimmte, bereits im Extrakt nur in geringer Konzentration vorhandener Substanzengruppen beschränkt werden, wie das bei den üblicherweise eingesetzten spektrophotometrischen und chromatographischen Methoden zwangsläufig der Fall ist.

Nachteilig ist die nicht vorhandene Differenzierungsmöglichkeit detektierter Kohlenstoffbelastungen in Produkt- und/oder Reinigungsmittelrückstand. Auch eine Korrelation zwischen TOC-Gehalt und Keimbelastung fehlt bislang, so dass der letztgenannte Parameter immer zusätzlich z. B. mittels Abklatschtest überprüft werden muß.

Die einzelnen Aspekte, die bei der Festlegung notwendiger Akzeptanzkriterien bei der Grenzwertberechnung evtl. verbliebener Produktrückstände herangezogen werden müssen, wie Dosis- und Mengenkriterium wurden aufgezeigt. Häufig werden dabei die Möglichkeiten des „visuell clean Kriterium" nicht voll ausgeschöpft. Dieser Parameter sollte aber sinnvoller Weise generell im Anschluss eines jeden einzelnen Reinigungsvorganges überprüft werden.

Wie schließlich am Beispiel des CIP Reinigers P3-cosa demonstriert, sind bei Reinigungsmitteln aufgrund der Festlegung max. zulässiger täglicher Einnahmemengen (ADI), die direkt von den LD50 Werten abhängig sind, bei einigen Substanzen sehr strenge Kriterien an den festzulegenden Grenzwert anzulegen.

Es besteht jedoch die Möglichkeit, die Akzeptanzgrenze an maximal tolerierbarem TOC-Gehalt auf einer definierten produktberührenden Oberfläche so weit abzusenken, dass bei deren Unterschreitung auf eine Differenzierung in Produkt- oder Reinigungsmittelrückstand verzichtet werden kann.

Am Nachmittag des zweiten Veranstaltungstagen hatten alle Teilnehmer Gelegenheit, die neue Produktionsstätte der Fa. Wiewelhove GmbH in Ibbenbüren zu besichtigen.

Im Anschluss an eine kurze Firmenpräsentation durch den Geschäftsführer, Herrn Dr. Peter Döbber, erhielten die Teilnehmer dann einen Einblick in die Herstellung und Konfektionierung pharmazeutischer Präparate, eines auf dem Gebiet fester, oraler Formen spezialisierten und international tätigen Auftragsproduzenten.