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Nach Auswertung der Warning Letters, die im fiscal year 2005 (Okt. 2004
bis Sept. 2005) an Arzneimittelhersteller ausgestellt wurden und sich auf
den Part 211 des Code of Federal Regulations (CFR) beziehen, ergibt sich
ein überraschender Befund: Während dies im vorangegangenen Fiskaljahr
noch 33 Warning Letters waren, sank die Anzahl im FY 2005 um praktisch die
Hälfte auf 17 Warning Letters. Die Anzahl der Warning Letters für Firmen,
die Blut verarbeiten bzw. Blutprodukte und biologische Arzneimittel
herstellen und für Hersteller von Medizinprodukten (medical devices)
blieb dagegen gleich, wie folgende Tabelle veranschaulicht:
| |
FY 2004 |
FY 2005 |
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WLs zu Part 211 (Drugs) |
33 |
17 |
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WLs zu Part 600, 606, 610, 630, 640, 680 (Blood, Blood Products,
Biologicals) |
9 |
9 |
|
WLs zu Part 820 (Medical Devices) |
104 |
107 |
Auch die Analyse der am häufigsten beanstandeten Mängel weist beim
Vergleich der beiden Fiskaljahre einige bemerkenswerte Unterschiede auf,
die im Folgenden kurz zusammengefasst sind:
(211.192), und Responsibilities of
the quality control unit (211.22) stehen an der Spitze der häufig
beanstandeten GMP-Mängel, was in etwa der Situation im
Vor(fiskal)jahr entspricht. Control of microbiological
contamination (211.113) hat es allerdings von Platz 6 auf
Platz 3 der Top Ten findings im FY 2005 gebracht.
Ebenfalls häufiger als im Vorjahr wurden Mängel in der
Chargendokumentation gefunden: Batch Production and Control Records
(211.188) steht an 4. Stelle in der Top Ten Liste gegenüber Platz 8
im FY 2004.
Auch Equipment cleaning and maintenance (211.67) ist
weiterhin ein Thema, das FDA-Inspektoren im Visier haben; es taucht in
ähnlich großer Häufigkeit in den Warning Letters auf wie im Vorjahr.
In der nachfolgenden Tabelle sind die zehn häufigsten Mängel der
Fiskaljahre 2004 und 2005 nochmals gegenübergestellt.
Die zehn häufigsten GMP-Mängel in den Warning Letters der Fiskaljahre
2004 und 2005
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Top Ten Liste Nr. |
Fiscal Year 2004 |
Fiscal Year 2005 |
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1 |
211.100
Subpart F – Production and Process Controls
Written procedures; deviations
|
211.192
Subpart J – Records and Reports
Production record review
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2 |
211.67
Subpart D – Equipment
Equipment cleaning and maintenance
|
211.22
Subpart B – Organization and Personnel
Responsibilities of quality control unit
|
|
3 |
211.22
Subpart B – Organization and Personnel
Responsibilities of quality control unit
211.166
Subpart I – Laboratory Controls
Stability Testing |
211.113
Subpart F – Production and Process Controls
Control of microbiological contamination
|
|
4 |
211.192
Subpart J – Records and Reports
Production record review
|
211.67
Subpart D – Equipment
Equipment cleaning and maintenance
211.100
Subpart F – Production and Process Controls
Written procedures; deviations
211.160
Subpart I – Laboratory Controls
General requirements
211.188
Subpart J – Records and Reports
Batch production and control records |
|
5 |
211.160
Subpart I – Laboratory Controls
General requirements
211.165
Subpart I – Laboratory Controls
Testing and release for distribution |
211.42
Subpart C – Buildings and Facilities
Design and Construction Features
211.166
Subpart I – Laboratory Controls
Stability Testing
211.198
Subpart J – Records and Reports
Complaint files |
|
6 |
211.113
Subpart F – Production and Process Controls
Control of microbiological contamination
|
211.165
Subpart I – Laboratory Controls
Testing and release for distribution
|
|
7 |
211.84
Subpart E – Control of Components and Drug Product Containers
and Closures
Testing and approval or rejection of components, drug product
containers, and closures
|
211.25
Subpart B – Organization and Personnel
Personnel qualifications
211.68
Subpart D – Equipment
Automatic, mechanical, and electronic equipment |
|
8 |
211.188
Subpart J – Records and Reports
Batch production and control records
|
211.84
Subpart E – Control of Components and Drug Product Containers
and Closures
Testing and approval or rejection of components, drug product
containers, and closures
211.122
Subpart G – Packaging and Labeling Control
Materials examination and usage criteria
211.137
Subpart G – Packaging and Labeling Control
Expiration dating
|
|
9 |
211.186
Subpart J – Records and Reports
Master production and control records
|
211.46
Subpart C – Buildings and Facilities
Ventilation, air filtration, air heating and cooling
211.94
Subpart E – Control of Components and Drug Product Containers
and Closures
Drug product containers, and closures
211.110
Subpart F – Production and Process Controls
Sampling and testing of in-process materials and drug products
211.125
Subpart G – Packaging and Labeling Control
Labeling issuance
|
|
10 |
211.25
Subpart B – Organization and Personnel
Personnel qualifications
211.42
Subpart C – Buildings and Facilities
Design and Construction Features
|
211.63
Subpart D – Equipment
Equipment design, size, and location
211.80
Subpart E – Control of Components and Drug Product Containers
and Closures
General requirements
211.130
Subpart G– Packaging and Labeling Control
Packaging and labelling operations
211.167
Subpart I – Laboratory Controls
Special testing requirements
211.176
Subpart I – Laboratory Controls
Penicillin contamination
211.180
Subpart J – Records and Reports
General requirements
211.204
Subpart K – Returned and Salvaged Drug Products
Returned drug products |
Die FDA legt bei ihren Inspektionen die systemorientierte
Betrachtungsweise zugrunde. Dabei richtet sie nach wie vor ihr
Hauptaugenmerk auf das Qualitätssystem und findet entsprechend häufig
Versäumnisse und nicht wahrgenommene Verantwortlichkeiten der
Qualitätseinheit. Auch damit verwandte Themen wie z.B. unzureichender
Production Record Review oder die Handhabung von Abweichungen (deviations)
und SOPs (written procedures) sind vielfach Gegenstand der Beanstandungen
der Behörde. Diese Befunde werden sehr wahrscheinlich auch künftig die
Listen anführen, zusammen mit spezielleren Themen wie die mangelhafte
Kontrolle der mikrobiellen Kontamination oder Reinigung der Ausrüstung.
Unter den Firmen, die im vergangenen Fiskaljahr einen GMP-Warning
Letter erhielten, waren übrigens 4, die nicht auf US-amerikanischem
Territorium liegen: eine in Puerto Rico, eine in Kanada und zwei Firmen
auf dem europäischen Kontinent, nämlich in Italien und der Schweiz.
Unter den Wirkstoffherstellern erhielten im betrachteten Zeitraum zwei
(US-amerikanische) Betriebe einen Warning Letter; im FY 2004 waren es drei
(eine in Tschechien und zwei in China).
Auf der Basis einer umfassenden Datensammlung hat CONCEPT Heidelberg
die findings in den Warning Letters der letzten vier Fiskaljahre (FYs
2002-2005) systematisch ausgewertet.
Autor:
Dr. Gerhard Becker
CONCEPT Heidelberg
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