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Die FDA gibt ihren Inspektoren als Leitfaden für ihre Arbeit
sogenannte Compliance Program Guidance Manuals (CPGM) an die Hand. Die FDA
hat am 13. Februar dieses Jahres das überarbeitete CPGM für
Wirkstoffbetriebe in Kraft gesetzt, an dem sich ihre Inspektoren künftig
orientieren werden.
Die grundlegende Vorgabe, dass Arzneimittel gemäß "cGMP"
herzustellen sind, steht im Food Drug and Cosmetic Act, Abschnitt
501(a)(2)(B). Speziell zur Arzneimittelfertigung hat die FDA in Form des
21 CFR 210 und 211 detailliertere Regelungen geschaffen. Die für den
Einsatz in Arzneimitteln bestimmten Wirkstoffe fallen nach dem
Verständnis der FDA nach wie vor direkt unter den Abschnitt 501(a)(2)(B)
des "Gesetzes" – "the Act", wie es im typischen
Sprachgebrauch der FDA immer heißt, wenn der "Food, Drug and
Cosmetic Act gemeint ist. Andererseits hat die FDA die international
harmonisierte, an die Wirkstoffhersteller gerichtete Leitlinie ICH Q7A
schon 2001 adoptiert, mit der Begründung, dass dieses Dokument
"FDA's current thinking" repräsentiert. So war es nur
konsequent, die Regelungen dieser Richtlinie als Grundlage für die
Inspektion von Wirkstoffbetrieben zu verwenden und in ein spezielles
Handbuch für Inspektoren (CPGM) einzuarbeiten.
Die Vorgaben von ICH Q7A sind sehr konkret und gehen stärker ins
Detail als diejenigen manch anderer Richtlinien. Dies schlägt sich in dem
nun vorliegenden CPGM für die Inspektion von Wirkstoffbetrieben nieder.
Wenn die Anleitungen in diesem Dokument von den Inspektoren wirklich so
streng und konsequent angewendet werden, bedeutet dies für die
Wirkstoffhersteller eben so viel Mühe und Aufwand im Vorfeld einer
Inspektion wie dies bei Arzneimittelherstellern der Fall ist. Auch die
Toleranzschwelle für das Ausstellen von Warning Letters wird
voraussichtlich sinken.
Das CPGM für die Wirkstoffinspektion ist ähnlich strukturiert wie
dasjenige für die Inspektion von Arzneimittelbetrieben. Auch hier wird
der systembezogene Ansatz vorgeschrieben und die Einteilung erfolgt in die
üblichen 6 Systeme:
- Quality System
- Facilities and Equipment System
- Materials System
- Production System
- Packaging and Labeling System
- Laboratory Control System
In Anlehnung an die Vorgaben von ICH Q7A werden für jedes System
Kriterien genannt, die erfüllt sein müssen, um das System als
"unter Kontrolle" einzustufen. Diese Kriterien sind
mindestens so streng und detailliert wie diejenigen für die
Arzneimittelhersteller!
Beeindruckend ist auch eine lange Liste an Mängeln, die, wenn sie bei
einer Inspektion entdeckt werden, eine behördliche Maßnahme
("regulatory action") – also in der Regel einen Warning Letter
– nach sich ziehen. Daraus wird der Inspektor dann den Schluss ziehen,
dass das betreffende System außer Kontrolle ist. Das generelle
vernichtende Urteil lautet dann wie üblich: "The firm is out of
control if any one system is out of control".
Nachfolgend eine Auswahl aus der insgesamt 16 Punkte umfassenden Liste:
-
Kein Nachweis dafür, dass das für den
Herstellungsprozess verwendete Wasser oder jedes andere Lösungsmittel
für den Einsatzzweck geeignet ist; keine Validierung des
Wasseraufbereitungssystems
-
Keine Validierung der kritischen
Herstellungsschritte, insbesondere der Endreinigung
-
Keine Verunreinigungsprofile für die
jeweils hergestellten Wirkstoffe; die FDA erwartet für jeden
Wirkstoff ein solches Profil, bestehend aus Daten für organische,
anorganische und lösungsmittelbedingte Verunreinigungen
-
Umgearbeitete Chargen entsprechen nicht
den Spezifikationen
-
Kein Change Control System vorhanden
-
Unvollständige Stabilitätsstudien, keine
Identifizierung von Abbauprodukten
-
Keine oder unzureichende Validierung
analytischer Prüfmethoden; Verwendung unzureichend qualifizierter
oder rückführbarer Referenzstandards
- Risiken von Verwechslungen bzw. falscher Kennzeichnung im
Verpackungsbereich
Bei der Lektüre des CPGM wird klar, dass die Anforderungen, die
FDA-Inspektoren bei einer Besichtigung an einen Wirkstoffbetrieb künftig
stellen, denjenigen an die Arzneimittelfertigung in nichts nachstehen
werden. Wirkstoffhersteller sollten sich hierauf rechtzeitig und
sorgfältig vorbereiten.
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