Risikomanagement als nächster Schritt in der Evolution von GMP?

So lautet die Einleitung des Leitartikels im Gold Sheet, Ausgabe Mai 2000. Der Leitartikel beschäftigt sich mit dem Thema Risikomanagement. Hauptsächlich das Konzept der Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP) wird favorisiert.

Historisch als Prozesssteuerungselement in der lebensmittelverarbeitenden Industrie eingesetzt, hat das HACCP-Konzept mittlerweile auch im Medizinprodukte-Bereich in den USA Fuss gefasst.

Das Interesse der FDA das HACCP-Konzept in die pharmazeutische Industrie zu übertragen wurde von Field Director Gary Dykstra formuliert. Beginnend mit einer intensiven Diskussion innerhalb der FDA ist in naher Zukunft zu erwarten, dass das Konzept nach außen getragen wird. Somit werden zukünftig die kritischen Regelungspunkte und die Steuerung des Herstellungsprozesses verstärkt in den Fokus geraten.

Das HACCP-Konzept gliedert sich in sieben Schritten:

1. Analyse und Identifizierung potentzieller Risiken (Hazard Analysis)
2. Bestimmung der kritischen Kontrollpunkte* (Critical Control Points)
3. Definition von Grenzwerten
4. Etablierung eines Monitoringsystem
5. Festlegung von Korrekturmaßnahmen
6. Fortlaufende Überprüfung des Systems (Verifizierung)
7. Festlegung von Art und Umfang der Dokumentation

*Wobei unter kritischen Kontrollpunkten örtliche Gegebenheiten, Tätigkeiten oder Verfahren gemeint sind, an denen regulierend eingegriffen werden kann, um ein erkanntes Risiko zu mindern oder ihm vorzubeugen. Kontrolle ist als „unter Kontrolle haben" im Sinne von „beherrschen" und nicht im Sinne von testen, prüfen zu verstehen.

Jeder Prozess(teil)schritt ist vor dem Hintergrund jeder der sieben Schritte zu bewerten.

Aus FDA-Sicht offeriert das HACCP-Konzept den Inspektoren die Möglichkeit, sich auf die wirklich kritischen Herstellungstätigkeiten konzentrieren zu können.

Seit 1998 hat das Center for Devices and Radiological Health (CDRH), die überwachende Behörde für Medizinprodukte der FDA, Erläuterungen herausgegeben, wie das HACCP-Konzept bei Medizinprodukten angewandt werden kann. Die Punkte, die derzeit zwischen der FDA und der Medizinprodukte-Industrie diskutiert werden, sind dieselben, die auch im pharmazeutischen Bereich relevant sind.

Nach der Einführung von QS-Regulations (QSR) im Medizinproduktebereich suchte das CDRH nach Möglichkeiten, die Inspektionen effizienter zu gestalten. Hierzu wurde ein Team gebildet, das Inspektionen auf Basis von Plänen, die auf dem HACCP-Konzept basieren, innerhalb einer Studie umsetzen sollten.

Die generelle Botschaft des CDRH lautet mittels HACCP-Konzept eine effizientere – und damit auch kürzere - Inspektion bei den Unternehmen durchzuführen, die ein HACCP-Konzept entwickelt haben.

Derzeit wird überlegt, den Firmen, die ein HACCP-Konzept eingeführt haben, zu erlauben, dies auch auf Ihrem Label zu kennzeichnen.

Um Inspektionen nach dem HACCP-Konzept durchführen zu können wurden gemeinsame Schulungen der Inspektoren mit der Industrie durchgeführt.

Nach Abschluss der Studie wird mit den beteiligten Firmen anhand von Benchmarks, wie der Anzahl von Produktrückrufen, Reworking und Beschwerden, eine Machbarkeitsstudie erstellt und diese der gesamten FDA unterbreitet.

Kritiker aus dem CDRH argumentieren, dass das HACCP-Konzept nur einen Teil der gesamten QS-Regulations abdeckt und deshalb nicht als vollwertiger Ersatz für eine „klassische" Inspektion dienen kann.

Befürworter aus der Industrie sagen wiederum, dass die Zielsetzung von Inspektionen hauptsächlich produkt- und prozessbezogen ist und genau da greift das HACCP-Konzept. Deshalb ist es auch ein geeignetes „Tool" um sich auf Preapproval Audits vorzubereiten.

Eine Option für die FDA wäre es bei Firmen, die ein HACCP-Konzept implementiert haben, nach einer vollständigen Inspektion des gesamten QS-Systems die Re-Inspektionen nur noch verkürzt durchzuführen.

Und wo ist nun der Bezug zur pharmazeutischen Industrie?

Möglichkeiten einer Anwendung des HACCP-Konzepts in der pharmazeutsichen Industrie werden hauptsächlich im Bereich der Validierung und der Failure Investigation mit anschließender Korrektur- und Folgemaßnahmen gesehen. Mit HACCP können die Changes, die auf die Failure Investigation erfolgen, strukturierter gehandhabt werden.

QA VP Ronald Banning von Aventis Behring setzt eine auf dem HACCP-Konzept basierenden Risikoanalyse zur Ermittlung der wirklich kritischen Prozessvariablen im Rahmen einer Prozessvalidierung ein. Mit dem Erfolg, sich auch nur um diese wirklich kritischen Variablen bei der Validierung kümmern zu müssen. Neben der immensen Zeitersparnis ist damit natürlich auch eine Kostenersparnis verbunden.

Nach Abschluss der Validierung werden alle relevanten Qualitätsdaten, wie Banning berichtet, systematisch in einem „Referenzbuch" erfasst. Dieses „Referenzbuch" dient sowohl als Basis für die Vorbereitung auf Inspektionen als auch als Steuerungselement für die Tagesplanung. Dieser Gedanke ist die Umsetzung von statistischer Prozesssteuerung (SPC) in ein Management-Werkzeug.

Paul Mc Allister von SmithKline Beecham setzt neben Diagrammen und Tabellen auch die „Failure Mode and Effects Analysis" (FMEA) und die Methode „Design of Experiments" (DOE) als Risikoanalyse ein. Er sieht als großen Vorteil mögliche Risiken in einem Prozess schon im Vorfeld zu erkennen, um bei deren möglichen Eintreten gezielt und strukturiert gegensteuern zu können.

Fazit: Das HACCP-Konzept ist derzeit keine verbindliche Forderung der FDA bei der Produktion von Arzneimitteln. Das Konzept ist allerdings, aus den ebenfalls von der FDA überwachten Bereichen der Lebensmittelfertigung und der Medizinprodukte-Industrie, der Behörde gut bekannt. Der Einsatz einer Risikoanalyse wird gerne gesehen und stärkt in Zusammenhang mit entsprechenden Validierungsstudien und einem angemessenen „Monitoring" im Sinne einer statistischen Prozesssteuerung (SPC) das Vertrauen der Behörde.

Für weitere Informationen empfehlen wir Ihnen die nachfolgend aufgeführten Quellen:

• The Gold Sheet, F-D-C-Reports, May 2000
• Veranstaltungsordner Risikoanalyse – Die Grundlage einer erfolgreichen Validierung Veranstaltung von Concept Heidelberg 3./4. Mai 2000, Darmstadt
• Jahnke, M.: Hazzard Analysis and Critical Control Points. In: Schmidt, Oliver (Hrsg.): Pharmaceutical QA System in Pharmaceutical Quality Systems, Interpharm Press, Denver, Colorado, 2000, S. 319-361.
• Autor: Sven Pommeranz, Projektleiter,  CONCEPT HEIDELBERG