Die EMEA hat ein interessantes
"Question and Answer"-Dokument am 23. November aktualisiert. Vier Fragen, die u.a. PAT, Design Space und
Prozessvalidierung behandeln, werden hier beantwortet.
Interessant ist dabei, dass die EMEA in diesem Dokument ähnlich argumentiert wie die FDA. Die Antworten zeigen, dass die EMEA die Ansätze
in der FDA-Initiative "cGMP for the 21st Century" im
Wesentlichen teilt. So unterstützt die EMEA die Umsetzung des
PAT-Ansatzes. Allerdings gibt es einen wesentlichen Unterschied: Die FDA
sieht einen größeren Freiraum bei den "Process Changes" bei
dem Arzneimittel-/Wirkstoffhersteller, wenn dieser ein umfassendes und
nachvollziehbares Verständnis des Prozesses besitzt. Die EMEA sieht hier
noch eine stärkere Rolle der Zulassungsbehörden, die diese Changes
genehmigen müssen. Identisch ist aber das Verständnis, dass innerhalb
eines definierten "Design Space" Änderungen ohne
Änderungsantrag durchgeführt werden können.
In der aktualisierten Version des Q-and-A-Dokumentes hat die EMEA sich
der Position der FDA angeschlossen. In Frage 4 greift die EMEA die FDA-Interpretation von
"continuous validation" auf. Danach sind die
3 PQ-Validierungschargen nicht mehr notwendig, wenn detaillierte
Kenntnisse im Rahmen der Produktentwicklung generiert wurden.
Im Folgenden finden Sie eine Übersetzung der Fragen und Antworten.
Frage 1: Berechtigt die Implementierung von PAT den Hersteller dazu,
den Prozess zu ändern, ohne sich dafür eine behördliche Genehmigung zu
holen?
Antwort
Es wird davon ausgegangen, dass die Einführung PAT-basierender Systeme
die Art und Weise der Wissensdarstellung im Zulassungsdossier ändern
wird, und zwar so, dass ein besseres Verständnis der Variablen, die die
Qualitätseigenschaften des Produkts beeinflussen, als auch der Methoden,
um diese zu überwachen und zu steuern, demonstriert wird. Eines der
erwarteten Ergebnisse besteht darin, dass innerhalb der Wissensgrenzen,
die im Entwicklungsteil des Dossiers beschrieben sind, ein "Design
Space" genannter Bereich eingerichtet wird und dass die
Prozesssteuerungsstrategie in diesen Bereich fallen wird. Wir stellen uns
vor, dass ein Hersteller in der Lage sein wird, Anpassungen vorzunehmen,
ohne einen Änderungsantrag stellen zu müssen, vorausgesetzt, dass der
Hersteller dies innerhalb des "Design Space" tut, der in der
Originaleinreichung oder in der darauf folgenden Änderungsmitteilung
definiert ist.
Frage 2: Ist es möglich, zwei Spezifikationen für dasselbe Produkt zu
haben - eine auf Online-Messungen beruhende Spezifikation für die
Echtzeit-Freigabe und eine weitere für das Ende des Lifecycles?
Antwort
Die aktuelle EU-Gesetzgebung sieht vor, dass es für ein Arzneimittel
zwei Spezifikationen geben muss: für die Freigabe und für das Ende der
Laufzeit, wobei diese den betreffenden Monografien des Europäischen
Arzneibuchs entsprechen müssen. Wie der Hersteller die Übereinstimmung
mit den Freigabespezifikationen sicherstellt, wird offen gelassen, muss
aber in den Unterlagen beschrieben sein. Wenn die Unterlagen auf PAT
basieren, sehen wir eine dritte "Spezifikation" vorher, die auf
Prozessmessungen und -steuerungen beruht, auf die der Hersteller seine
Freigabeentscheidungen stützen wird. Ein wichtiger Punkt, der in den
Unterlagen angesprochen werden muss, ist die Beziehung zwischen diesen
Parametern und den Freigabespezifikationen. Dessen ungeachtet muss das
Produkt, wenn es nach der Freigabe mithilfe herkömmlicher Methoden
getestet wird, den Spezifikationen für das Ende der Laufzeit entsprechen.
Frage 3: Wird es möglich sein, die Grenzwerte für eine genehmigte
Produkt- und Prozessspezifikation zu erweitern, falls sich nach der
Erteilung der Marktzulassung herausstellt, dass solche Änderungen keine
signifikanten Auswirkungen auf die Produktqualität haben?
Antwort
Es ist wichtig, zwischen Spezifikationen für Prozesse und solchen
für Fertigarzneimittel zu unterscheiden. Wie schon in der Antwort auf
Frage 1 ausgeführt, sollte es grundsätzlich möglich sein, Anpassungen
vorzunehmen, sofern sie in den bereits im Dossier definierten "Design
Space" fallen, ohne dass eine weitere Änderungsmitteilung vonnöten
ist. Andererseits unterliegen Änderungen an der Spezifikation für das
Fertigarzneimittel den Variations Regulations.
Frage 4: Würde die EMEA eine Validierungsstrategie in Betracht ziehen,
die eine produktbezogene Validierung unnötig macht (z.B. PQ mit 3
Chargen), wenn die Produkt-/Prozess-Signatur während der
Entwicklungsphase qualifiziert würde?
Antwort
Wir sind bereit zu akzeptieren, dass - wo ein Produkt dem vertieften
Verständnis und der verbesserten Überwachung des Prozesses unterliegt -
ein Zustand kontinuierlicher Validierung erreicht werden könnte. Die
Validierungsstrategie sollte hinreichend begründet sein.
Zusammengestellt von:
Oliver Schmidt
CONCEPT HEIDELBERG
Das Originaldokument können Sie hier herunterladen.
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