Am 11. November hat die EU-Kommission einen überarbeiteten Entwurf
zum Annex 1 publiziert. Annex 1 des EG-GMP-Leitfaden formuliert die
zusätzlichen Anforderungen an die Herstellung steriler Arzneimittel. Seit
der letzten größeren Revision 1996 haben mittlerweile mehrere
Überarbeitungen stattgefunden, welche teilweise Missverständnisse
ausgelöst haben.
Insbesondere im Hinblick auf den Einbezug der EN/ISO 14644-1 zur
Reinraumtechnik befand sich der Annex seit 2003 in Überarbeitung. Die
EMEA stellt nun einen Entwurf zur Diskussion (Draft Amendment to Annex 1
of the GMP guide for public consultation), der neben der Integration
der EN/ISO-Vorgaben auch weitere aktuelle Entwicklungen, genannt ist hier
die neue FDA Guidance for industry "Sterile Drug Products Produced by
Aseptic Processing", aufgreift.
In folgenden Themengebieten werden Änderungen vorgeschlagen:
- Reinraumklassifizierung
- Nennung von Media Fill Akzeptanzkriterien
- Bioburden-Bestimmung vor der Sterilisation
- Nennung von Umgebungsbedingungen bei gefriergetrockneten Vials vor
dem endgültigen Verschluss
Mit den vorgeschlagenen Änderungen hat sich auch die Nummerierung der
Kapitel geändert!
Reinraumklassifizierung
Bisherige Kapitel 3 - 6 – neu strukturiert als Kapitel 3 - 11: Die
Kapitel 3 - 6, insbesondere die Notes zur Reinraumklassifizierung,
zählten nach der letzten Überarbeitung sicher zu den umstrittensten
dieses Annex. In der letzten Überarbeitung teilweise sehr
widersprüchlich bzw. unklar formuliert ist die Neuformulierung hier sehr
umfangreich ausgefallen.
Die Konsequenzen für die Industrie werden in einer der nächsten
GMP-News auf dieser Website genauer betrachtet.
Erkennbar ist eine starke Hinwendung an die EN/ISO 14644-1 und der
Hinweis, das die Klassifizierung getrennt vom Prozess-Umgebungsmonitoring
zu sehen ist. Weiterhin erkennbar ist, dass viele der Kritikpunkte an der
letzen Revision in Bezug auf Reinraummessungen aufgegriffen wurden
Nennung von Media Fill Akzeptanzkritierien
Bisheriges Kapitel 42 – neu Kapitel 47: Das Kapitel ist im Textteil
nahezu unverändert. Neu hinzugekommen sind hier die folgenden
Ergänzungen.
- Die Nennung von Akzeptanzkriterien für den Media Fill. Diese sind
fast unverändert aus dem FDA Aseptic Guide übernommen worden.
- Zusätzlich aufgeführt ist der Hinweis, dass bei der Untersuchung
von schwerwiegenden Fehlern (was auch immer das heißen mag) immer der
Einfluss auf die seit dem letzten erfolgreichen Media Fill
hergestellten Chargen berücksichtigt werden soll.
Bioburden-Bestimmung vor der Sterilisation
Bisheriges Kapitel 52 – neu Kapitel 57: Neu hinzugekommen sind hier
folgende Ergänzungen.
- Die Messung des Bioburden soll bei jeder Charge, sowohl bei
aseptisch hergestellten als auch bei endsterilisierten Produkten
erfolgen.
- Falls Overkill-Verfahren bei endsterilisierten Produkten angewendet
werden, genügt eine Überprüfung des Bioburden in geeigneten
Intervallen.
- Bei parametrisch freigegebenen Produkten soll die Bioburden-Messung
bei jeder Charge erfolgen und als In-Prozess-Test betrachtet werden.
- Wo es notwendig ist, soll auch die Endotoxinbelastung überprüft
werden.
Nennung von Umgebungsbedingungen bei gefriergetrockneten Vials vor
dem endgültigen Verschluss
Bisheriges Kapitel 88 – neu Kapitel 93: Neu hinzugekommen sind hier
folgende Ergänzungen:
- Teilverschlossene gefriergetrocknete Vials sollen in der Zeit
zwischen dem Teilverschluss und der Bördelung immer unter Klasse
A-Bedingungen aufbewahrt werden.
- Es wird die Aussage getroffen, dass der Verschluss eines
gefriergetrockneten Vials erst mit der Verbördelung beendet ist.
- Die Bördelung wird als Partikelquelle benannt. Deshalb müssen hier
die Klasse A Bedingungen nur für die mikrobiologischen Anforderungen
eingehalten werden
Insgesamt stellt der Entwurf sicher eine erhebliche Verbessungen
gegenüber der letzten Fassung dar, berücksichtigt er doch auch im
Hinblick auf die internationale Harmonisierung aktuelle Regularien wir die
EN ISO 14644 und den FDA Aseptic Guide.
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