Im August 2005 hat die FDA den Entwurf einer neuen Guideline mit dem
Titel ANDAs: Impurities in Drug Products veröffentlicht. Diese
Guideline gibt Empfehlungen, welche CMC (Chemistry, Manufacturing
and Control) Informationen bei Zulassungsanträgen bezüglich der
Angabe, der Identifizierung und Qualifizierung von Verunreinigungen, die
als Zersetzungsprodukte klassifiziert werden, im Zulassungsantrag
aufgenommen werden sollen. Dies gilt sowohl für neue ANDA (Abbreviated
New Drug Applications) Zulassungen für Generika als
auch für Änderungen bei ANDA Zulassungen. Die Guideline wird die
bestehende Draft Guidance mit dem gleichen Titel aus dem Jahr 1998
ersetzen.
Die Überarbeitung der Draft Guidance wurde notwendig, um sie an die im
November 2003 revidierte ICH Guideline Q3B(R) - Impurities in New Drug
Products anzupassen.
Obwohl die ICH Guideline Q3B(R) primär für Verunreinigungen in neuen
Arzneimitteln gilt (NDA-Zulassungen), geht die FDA davon aus, dass viele
der darin aufgeführten Anforderungen auch für ANDAs anzuwenden sind.
Themen, die in der FDA Draft Guidance angesprochen werden, sind:
- Auflistung der Zersetzungsprodukte
- Akzeptanzkriterien für Zersetzungsprodukte
- Qualifizierung von Zersetzungsprodukten
Ein Entscheidungsbaum im Anhang zur Draft Guidance beschreibt
Überlegungen für die Qualifizierung von Zersetzungsprodukten, wenn die
üblichen Qualifizierungsschwellenwerte aus ICH Q3B(R) überschritten
werden.
Zur Qualifizierung von Zersetzungsprodukten werden drei Methoden
vorgeschlagen:
- Vergleich des analytischen Profils des Generikas geben das bereits
zugelassene Präparat mit einem validierten, stabilitätsanzeigenden
analytischen Analysenverfahren.
- Angaben in der wissenschaftlichen Literatur bzw. Metaboliten. Es ist
keine Qualifizierung eines Zersetzungsproduktes erforderlich, wenn in
der wissenschaftlichen Literatur hierzu eine Rechtfertigung zu finden
ist. Weiterhin werden Zersetzungsprodukte, die gleichzeitig auch
signifikante Metaboliten darstellen, generell als qualifiziert
angesehen.
- Durchführung von Toxizitätsstudien.
Hierbei wird ausdrücklich betont, dass dieser Weg nur gewählt werden
soll, wenn die Qualifizierung nicht über die beiden anderen, obern
genannten, Methoden möglich ist
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