Nein. Weder die cGMP-Regelwerke noch die Grundsätze der FDA legen ein
Minimum an Chargen zur Validierung eines Herstellungsprozesses fest.
Ebenso wenig bestimmt die aktuelle Industrierichtlinie zu Wirkstoffen, ICH
Q7A, eine Anzahl an Chargen für die Prozessvalidierung.
Die FDA ist der Meinung, dass die Validierung eines
Herstellungsprozesses oder die Änderung eines solchen Prozesses nicht auf
eine so einfache Formel wie drei erfolgreich hergestellte Chargen in
handelsüblicher Menge reduziert werden kann. Die Behörde ist sich dessen
bewusst, dass der Gedanke der drei Validierungschargen weit verbreitet ist
und teilweise auf Formulierungen in ihren eigenen Richtlinien zurückgeht.
Die FDA ist allerdings gerade dabei, die aktuellen Erwartungen an die
Prozessvalidierung zu klären. Die 1987 in Kraft getretene Guideline of
General Principles of Process Validation wird derzeit überarbeitet,
um dieses Thema anzusprechen. Der Schwerpunkt beim Nachweis validierter
Prozesse liegt auf dem Verfahrensablauf und den Entwicklungsstudien des
Herstellers zusammen mit dem Nachweis der Reproduzierbarkeit bei
handelsüblichen Chargengrößen – eine Forderung, die schon immer
bestanden hat.
Jedoch ist nirgends eine für die Validierung des Herstellungsprozesses
notwendige Mindestzahl von Validierungschargen festgeschrieben. Man
erwartet vom Hersteller, dass er in diesem Kontext eine gut begründete
Rationale für seine Entscheidungen hat. Die Behörde fördert eine
Herangehensweise an die Verfahrensvalidierung, die auf wissenschaftlichen
Methoden beruht.
Im März 2004 hat die FDA den Compliance Policy Guide (CPG) (Sec.
490.100) zu Process
Validation Requirements for Drug Products and Active Pharmaceutical
Ingredients Subject to Pre-Market Approval revidiert. Der CPG
beschreibt ein Konzept, wonach zuerst alle kritischen Ursachen für
Schwankungen identifiziert und unter Kontrolle gebracht werden und danach
Validierungschargen vorbereitet werden, um zu beweisen, dass der
Herstellungsprozess unter den Bedingungen und mit den üblichen Parametern
des normalen Betriebes zu einem akzeptablen Endprodukt führt.
Normalerweise würde man die erfolgreiche Fertigstellung der ersten
Validierungschargen erwarten, bevor der Vertrieb beginnt, doch der CPG
beschreibt einige mögliche Ausnahmen zu dieser Regel. Obwohl der CPG
nicht ausdrücklich die zeitgleiche Validierung eines nur in begrenzter
Menge vorhandenen Wirkstoffs erwähnt, würde die FDA beispielsweise die
zeitgleiche Validierung in Betracht ziehen, wenn es nötig ist, einen
echten Engpass zu überwinden und falls die Studien zur zeitgleichen
Validierung mit den im CPG identifizierten Bedingungen übereinstimmen
(siehe Abschnitt 4. a-c).
Die im CPG dargelegten Bedingungen schließen erweiterte Tests für
jede Charge ein, die eine Engpasssituation auffangen soll. Erweiterte
Tests, die nach einem festgelegten Validierungsprotokoll durchgeführt
werden, könnten zusätzliche Sicherheit darüber geben, dass die Charge
alle festgelegten und erforderlichen Kriterien erfüllt, bevor der
Wirkstoff für das Endprodukt verwendet wird. Zusätzlich könnte das
Vertrauen in den Wirkstoffherstellungsprozess gestärkt werden, indem man
die Probenahme erweitert (höhere und damit repräsentativere
Probengröße) und ggf. die Untersuchung weiterer Eigenschaften. Für das
Testen jeder Charge, einschließlich jeder Validierungscharge, braucht man
validierte analytische Methoden. Die Behörde würde auch erwarten, dass
der Hersteller ein Validierungsprotokoll verwendet, das eine Prüfung der
Herstellungsberichte und einen Abschlussbericht nach der Fertigstellung
mehrer Chargen beinhaltet, obwohl die zuvor hergestellten Chargen
möglicherweise bereits vermarktet oder im Endprodukt verarbeitet wurden.
Zitierte Dokumente:
