"Comparability" von biotechnologischen Produkten –
Neue Leitlinien von FDA und EMEA

Allein in der letzten Woche wurden hierzu drei neue Leitlinien veröffentlicht - eine als finales Dokument, zwei als Draft.

Es ist sehr wichtig festzuhalten, dass diese Dokumente zwei komplett unterschiedliche Fragestellungen abdecken. Obwohl die benutzen Fachausdrücke in beiden Fällen identisch sein können.

Ein Aspekt ist die Vergleichbarkeit eines biotechnologischen Produkts vor und nach einer Prozessänderung. Der andere Aspekt ist die Vergleichbarkeit eines Referenzprodukts (reference biological medicinal product) zu einem "similar biological medicinal product". (Der Autor entschuldigt für den unvermeidbaren Gebrauch der englischen Begriffe.)

In Bezug auf den ersten Sachverhalt hat die FDA die endgültige Version der Guidance for Industry "Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process" veröffentlicht. Dieses ICH Dokument trat ebenfalls in der Europäischen Union im Juni in Kraft.

Das Ziel der hierin vorgeschlagenen Vergleichbarkeitsuntersuchungen ist es zu zeigen, dass die Produkte vor und nach der Prozessänderung vergleichbare Eigenschaften in Bezug auf Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit besitzen.

Auf einige wichtige Aussagen dieses umfassenden Dokuments soll besonders hingewiesen werden:

• Die meisten Unterkapitel enden mit dem Satz "… Es kann notwendig sein, präklinische und klinische Studien durchzuführen". Das ist natürlich das "worst case" Szenario – eine Tatsache, an die sich jeder, der eine Änderung im Prozess anstrebt, erinnern sollte. Deswegen sollte die erste Frage sein: Welchen Einfluss hat die geplante Änderung auf die Qualitätsresultate, das Maß an Wissen, das ich über das Produkt besitze und die vorhandenen präklinischen und klinischen Daten.
• Die Leitlinie trennt klar zwischen Produkten, die eine Marktzulassung besitzen, und solchen, die sich noch in der Entwicklung befinden. Für die frühen Phasen der präklinischen und klinischen Studien wird eine weniger umfangreiche Vergleichbarkeitsuntersuchung erwartet.
• Bergriffe, die häufig in diesem Dokument verwendet werden, sind: begründet, Betrachtung und Bewertung. Durch kontinuierliche Gehirnwäsche sind sich alle Mitarbeiter im GMP-Umfeld der Wichtigkeit einer rückverfolgbaren Dokumentation bewusst. Aber für die wissenschaftlich einwandfreie Beurteilung einer Prozessänderung werden Sie froh darüber sein, von Ihren Kollegen aus Forschung und Entwicklung umfangreiche Dokumentation erhalten zu haben. Deswegen sollten Sie ihnen das schon im Vorfeld klar machen.

Die pdf-Version der Leitlinie können Sie sich hier herunter laden.

Die EMEA hat zwei neue Richtlinienentwürfe zum Thema "Biosimilarity" herausgegeben. Beide Dokumente "Guidance On Biosimilar Medicinal Products Containing Recombinant Granulocyte-Colony Simulating Factor" und "Guidance On Biosimilar Medicinal Products Containing Recombinant Erythropoietins" sind Anhänge zur "Guideline On Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Non-Clinical And Clinical Issues". Kommentare können bis Oktober 2005 eingereicht werden.

Wegen der starken Aktivitäten der EMEA zu diesem Themenkomplex ist es entscheidend, die Struktur der Dokumente zu durchschauen.

Die Kernrichtlinie "Guideline on Similar Biological Medicinal Products" (CHMP/437/04) wurde im November 2004 zur Beratung freigegeben. Die Kommentierungsphase endete im Februar 2005. Eine endgültige Version ist noch nicht erschienen.

Auf diesem Dokument basierend wurden zwei weitere Richtlinien erstellt, die sich zum einen mit Qualitätsaspekten (EMEA/CHMP/BWP/49348/2005) und zum anderen mit präklinischen und klinischen Studien (EMEA/CHMP/42832/2005)befassen. Für die erste ist die Kommentierungsphase bereits abgeschlossen; für die zweite liegt die Frist im Oktober 2005.

Zusätzlich hat die EMEA vier Annexe für die Richtlinie zu präklinischen und klinischen Studien publiziert, die sich direkt auf bestimmte Biopharmazeutika beziehen: Somatropin (EMEA/CHMP/94528/2005), Recombinant Human Insulin (EMEA/CHMP/32775/2005), Recombinant Erythropoietins (EMEA7CHMP/94526/2005) und den Recombinant Granulocyte-Colony Stimulating Factor (EMEA/CHMP/31329/2005).

Alle Entwürfe können von der EMEA Homepage herunter geladen werden unter diesem Link..

Es ist entscheidend zu wissen, dass es eigenständige Richtlinien für Wirkstoffe gibt. Im Gegensatz zu denen für Arzneimittel decken diese beide Fälle von Vergleichbarkeitsuntersuchungen ab – die, die durch eine Änderung im Prozess verursacht werden und die für "ähnliche" (similar) Produkte. Die Dokumentennummern lauten EMEA/CPMP/3097/02/Final and EMEA/CPMP/BWP/3207/00/Rev 1. Das Leben könnte so einfach sein!
   

Ein Beispiel aus der FDA Guidance:

" … in manchen Fällen könnten zweiwertige Ionen, die aus dem Behältnisverschlusssystem extrahiert werden, das Stabilitätsprofil ändern, weil sie Spuren von Protease aktivieren, die in den Stabilitätsuntersuchungen des Produkts vor der Änderung nicht detektiert wurden. ..."

Wenn Sie sich einen tieferen Einblick in diese komplexe Materie erarbeiten möchten, empfehlen wir Ihnen die Teilnahme an der ECA European Conference "Fill and Finish for Biopharmaceuticals", die 14-15 September 2005 in Schaffhausen/Zürich, Schweiz stattfindet.

Bei dieser Veranstaltung werden alle grundlegenden Aspekte in den letzten Stufen der biopharmazeutischen Produktion im Detail diskutiert. Experten aus der Industrie stellen Ihnen "state-of-the-art" Lösungen vor, die sich bei führenden pharmazeutischen Unternehmen bewährt haben.