Seit 1. Januar 2000 sind die PIC/S “Recommendations on the Validation of Aseptic Processes“ inkraft, die zentral auch auf die Bedeutung und Durchführung des Media Fill im Rahmen der aseptischen Produktion eingeht.

Die PIC/S ist derzeit sehr aktiv. Neben dem Dokument PR1/99-1, das Empfehlungen zur Qualifizierung und Validierung (gültig ab März 99) gibt, sind seit diesem Jahr auch die PIC/S „Recommendations on the Validation of Aseptic Processes“ inkraft.

Die PIC/S Guidelines haben besondere Bedeutung, da ihre Inhalte häufig in ergänzenden Leitlinien zum EG-GMP-Leitfaden umgewandelt werden (z.B. PIC/S PR 1/99 wird Annex 15).

In der Einleitung wird darauf hingewiesen, dass das Dokument auch für Hersteller von sterilen Wirkstoffen gilt. Des weiteren wird Bezug auf PIC/S PR 1/99-1 und natürlich auf die 1. ergänzende Leitlinie zum EG-GMP-Leitfaden genommen.

Das Kapitel 2 „Definitionen“ hat die Funktion eines Glossars.

Sehr umfänglich ist das 3. Kapitel „Process Simulation Test Procedures" gestaltet. Grundsätzlich soll die Simulation möglichst gleichartig der Routineproduktion – einschließlich Worst-Case-Szenarien - durchgeführt werden. Das heißt auch, dass das „Compounding“ und Standzeiten simuliert werden sollen. Ferner werden spezielle Anforderungen im Rahmen der Simulationsläufe an verschiedene Produktgruppen wie:

• Liquida (Vials, sterile Produkte in Plastikverpackungen,
  Ampullen)

• Sterile Pulver

• Suspensionen

• Lyophilisate

• Halbfeste Produkte

• Klinikmuster und kleine Batchgrößen

• Biologische und biotechnologische Produkte

• Sterile Wirkstoffe

beschrieben

Unter Punkt 4 sind die Testbedingungen der Prozesssimulationen beschrieben, das heißt auf:

• die Testdurchführung

• die Auswahl des Nährmediums

• Inkubationsbedingungen

• die Testauswertung

und

• die Testfrequenzen

wird näher eingegangen.

Interessanterweise wird bei der Auswahl des Nährmediums auch darauf hingewiesen, dass es ein Wachstum der „Hausflora“ (z.B. Isolate vom Monitoring) ermöglichen soll.

Zur Interpretation der Ergebnisse (Kapitel 5) werden zwei Methoden vorgeschlagen. Einmal die Bestimmung einer Kontaminationsrate als Absolutwert (0,1%) und – die zu bevorzugende Methode – die Bestimmung der Kontaminationsrate von 0,1% basierend auf einem 95% Konfidenzintervall. Die letztgenannte Kontaminationsrate ist auch im EG-GMP-Leitfaden genannt. Bei der Forderung nach alert and action limits zu den Kontaminationsraten wird den Inspektoren empfohlen, auch die ISO 13408 mit hinzuzuziehen.

Im Kapitel 6 „Umgebungs- und Personal-Monitoring“ wird bezüglich der Methoden und Limits sehr stark auf den Annex 1 des EG-GMP-Leitfadens Bezug genommen. Ferner wird als wichtig erachtet, dass dort „gemonitort“ wird, wo die meisten Aktivitäten (Personal, Maschinen) sind und damit die größten Risiken bestehen. 

Auch der Thematik „Schulung“ ist ein eigenes Kapitel (7) gewidmet. U.a. wird gefordert, dass Personalschulungen die Inhalte:

• Mikrobiologie

• GMP

• Hygiene

• aseptische Verbindungen

• Alert- und Action-Limits

sowie

• Umkleideprozedere

umfassen.

Auch das Personal, das die Auswertungen vornimmt, sollte geschult sein und einen aktuellen Sehtest erfolgreich bestanden haben.

Im Kapitel 8 werden weitere für die Validierung der aseptischen Fertigung wichtige Faktoren beschrieben wie:

• Container/Closure Integrity Testing und Sterilisation

• Geräte-Reinigung und Sterilisation

• Desinfektion

• Filter-Validierung

• Wartung

• Blow Fill Seal/Form Fill Seal

• Sterility Test

Resümee:
Anmerkungen zu den Entwürfen seitens der Industrie wurden leider nur sehr wenig beachtet, so dass z.T. auch wenig glückliche Vorschläge und Forderungen in diesem PIC/S-Dokument enthalten sind.

So wird für die Simulation des Lyophilisationsprozesses vorgeschlagen, die Konzentration eines verdünnten Mediums ohne Einfrieren nur durch partielles Vakuum zu erreichen.

Bei halbfesten Produkten wird als eine Möglichkeit der Auswertung der Sterilitätstest erwähnt. Dies würde mindestens 3000 Sterilitätstest pro Media-Fill bedeuten.

An das Nährmedium wird die Forderung des Wachstums verschiedener Mikroorganismen gestellt. Hierbei werden allerdings Aerobier und Anaerobier gemeinsam für ein Nährmedium genannt.

In Kapitel 9 ist eine „Revision History“ vorgesehen, so dass die o.g. Vorschläge und Forderungen ggf. in den Revisionen geändert werden können.

PIC/S Secretariat, 9-11 rue de Varembé, CH 1211 Geneva 20

Quellen:

Dr. K. Haberer (Compliance Advice and Services in Microbiology GmbH) auf der Veranstaltung „GMP-gerechte Lyophilisation“, 09/10.Februar 2000, Weingarten.

PIC/S “Recommendations on the Validation of Aseptic Processes“

Autor: Sven Pommeranz, Projektleiter
CONCEPT HEIDELBERG