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Ergebnisse von Inspektionen bei Herstellern steriler Arzneimittel

Im Laufe des Jahres 2004 führte die dänische Pharma-Überwachungsbehörde eine Reihe von Inspektionen bei Herstellern steriler Arzneimittel, darunter auch endgültig sterilisierter und aseptisch hergestellter Arzneimittel, durch. Die Inspektionen umfassten die Herstellung von marktzugelassenen Produkten, von Arzneimitteln für klinische Testverfahren und von pharmazeutischen Wirkstoffen.

Während der Inspektionen kamen verschiedene Abweichungen von GMP-Regelwerken zu Tage. Die Firmen bemühen sich, dies zu korrigieren, bevor ihre Firmenzulassungen ausgestellt/erneuert werden können oder bevor die Erlaubnis zur Durchführung klinischer Tests erteilt werden kann. Keine der Inspektionen hatte zur Folge, dass ein Medikament vom Markt genommen werden musste. Die wichtigsten Abweichungen sind im folgenden aufgeführt.

Der bei weitem größte Anteil der Abweichungen betraf Räumlichkeiten und Ausrüstung:

• Einige Firmen konnten nicht nachweisen, dass ihre Belüftungssysteme effektiv arbeiteten, so dass die Anforderungen für Reinräume und den Druckunterschied zur Umgebung kontinuierlich erfüllt waren.
• Desinfektionsmittel für Reinräume mit dem höchsten Reinheitsgrad waren nicht immer sterilisiert und wiesen kein Verfalldatum auf.
• Viele Abweichungen betrafen Anlagen, für die vor dem ersten Einsatz nicht die erforderliche Qualifizierung vorgenommen oder für die keine Verfahren zur Requalifizierung festgelegt worden waren.
• In einigen Fällen gab es nur unzureichende Reinigungsvorschriften oder Verfahrensanweisungen, die in der Praxis nicht befolgt wurden. Es existierten nicht immer schriftlich festgelegte Zeitlimits für den Gebrauch gereinigter oder sterilisierter Geräte.
• In einigen Fällen gab es keine schriftlich festgelegten Verfahren für Gegenmaßnahmen bei erhöhten Temperaturen oder beim Erreichen von Grenzwerten in Bezug auf die Lagerhaltung von Arzneimitteln.

Der zweitgrößte Anteil an Abweichungen betraf das Qualitätsmanagement und die Qualitätskontrolle:

• Einige der Beanstandungen bezogen sich auf die Art und Weise, wie die Firmen mit ihren Abweichungen in der Arzneimittelproduktion umgingen. Entweder waren die Vorgehensweisen für den Fall einer Abweichung nicht klar formuliert oder die eigenen Verfahren zur Berichterstattung wurden nicht befolgt.
• In bestimmten Fällen wurde festgestellt, dass Zwischenprodukte entweder gar nicht freigegeben wurden oder dass das Freigabeverfahren für Zwischenprodukte nicht schriftlich festgelegt war.
• Es konnte nicht immer nachgewiesen werden, dass elektronisch gespeicherte Daten auf geeignete Art und Weise gegen Verlust oder Beeinträchtigungen geschützt waren.
• In manchen Firmen fand man nicht autorisierte und veraltete Dokumente oder handschriftliche Korrekturen in Dokumenten ohne Datum und Unterschrift.
• Analysenergebnisse wurden nicht immer von einer weiteren Person überprüft.

Abweichungen bezüglich Organisation und Personal betrafen:

• Fehlende Autorisation der Arbeitsbeschreibungen
• Fehlender Nachweis darüber, dass die Mitarbeiter die erforderliche theoretische und praktische Schulung erhalten hatten.

Abweichungen bei der Herstellung von Arzneimitteln umfassten u.a.:

• Eine unzureichende oder völlig fehlende Reinigungsvalidierung, wenn verschiedene Produkte mit derselben Anlage herstellt wurden.

In den Jahren 2003/2004 begann die dänische Pharma-Überwachungsbehörde damit, die Anforderungen an Gesundheitskontrollen für Mitarbeiter durchzusetzen, die in kritischen Phasen der aseptischen Arzneimittelproduktion tätig sind. Das dänische Arbeitsministerium hat Kenntnis von diesem Vorgang. Die europäische Gesetzgebung für die Arzneimittelherstellung (GMP für Arzneimittel, EU-GMP-Leitfaden Buch IV) enthält die Forderung nach regelmäßigen Gesundheitskontrollen bei Mitarbeitern, die in der Arzneimittelproduktion beschäftigt sind. Die dänische Überwachungsbehörde erwartet, dass Produzenten von aseptisch hergestellten Arzneimitteln schriftliche Anweisungen in Bezug auf die Gesundheit und Hygiene ihrer Mitarbeiter haben und dass sie wo nötig tatsächlich Gesundheitskontrollen durchführen.

Die betreffende Gesundheitskontrolle muss - basierend auf einer Risikoeinschätzung - vom Hersteller festgelegt werden. Die Risikoeinschätzung muss die folgenden Punkte berücksichtigen:

• Ob die konkreten Arzneimittel als Wachstumsmedium für mögliche kontaminierende Stoffe in Frage kommen.
• Ob die Handhabungsart der Produkte ein Infektionsrisiko für die Patienten birgt.
• Inwieweit offene Einheiten während des Herstellungsprozesses der Kontamination ausgesetzt sind.
• Ob die Kontamination mit spezifischen Infektionen durch eine Kontrolle des fertigen Produkts aufgedeckt wird.
• Ob die firmeninternen Gesundheits- und Hygieneanweisungen die Mitarbeiter, die ein Kontaminationsrisiko darstellen, am Zugang zu den kritischen Phasen der Produktion hindern.

Wenn die Risikoeinschätzung zeigt, dass bestimmte Infektionen nicht durch die vorhandenen Gesundheits- und Hygiene-SOPs ausgeschlossen werden können (z.B. wenn der Überträger einer Infektion keine Symptome aufweist), muss ein richtiges Programm für die Gesundheitskontrolle aufgestellt werden, um das Nichtvorhandensein dieser Infektionen zu dokumentieren.

Quelle:
http://www.dkma.dk/

Speziell für Hersteller von sterilen und aseptisch hergestellten Arzneimitteln organisiert CONCEPT HEIDELBERG:

• Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring, 14./15. September, Mannheim
• Die Prüfung auf Sterilität, 21. September, Mannheim
• Complying with the New FDA Aseptic Guide, 29./30. September, Berlin
• Reinraumtechnik FDA- und GMP-konform, 18.-20. Oktober, Basel
• Microbiological Contamination, 20./21. Oktober, Barcelona
• Risikoanalyse in der Sterilproduktion, 7./8. November, Heidelberg