In dieser Leitlinie wird der Stand von Wissenschaft und Technik zum Thema Qualifizierung/Validierung beschrieben werden und sie wird damit zukünftig die Basis von Inspektionen darstellen.

Was bringt diese Leitlinie Neues?

Auf den ersten Blick wenig.

Aber:
Schon der Titel "Validation master plan, design qualification, installation and operational qualification, non-sterile process validation, cleaning validation" kommt sehr bekannt vor.

Außer dem Begriff Design Qualification ist er gleichlautend mit dem PIC/S-Dokument PR 1/99-1. Und tatsächlich ist dieses Dokument, das seit dem 1. März 1999 gültig ist, auch die Basis für den Entwurf der 15. ergänzenden Leitlinie. Worin unterscheiden sich beide Dokumente aber nun? Darauf wird im folgenden eingegangen.

Im Annex 15 wurde die Einführung von PR 1/99-1 nicht übernommen. In dieser Einführung wird sehr deutlich auch Bezug auf die Wirkstoffe genommen, was der Annex 15 vermeidet. Er soll nur für die Herstellung von Fertigarzneimitteln gelten.

Ebenfalls nicht übernommen wurde das Kapitel 2 von PR 1/99-1, das in einem Fließschema den Bezug zwischen Qualifizierung und Validierung darstellt.

Das Kapitel 1 des Annex 15 ("Validation Master Plan") blieb im Vergleich zum PIC/S Dokument inhaltlich unverändert.

Neu eingeführt wurde im Kapitel 2 ("Design Qualification, Installation Qualification and Operational Qualification") der 15. ergänzenden Leitlinie der Begriff "Design Qualification", der auch gesondert im Glossar aufgeführt wird. Insbesondere wird hierbei auch auf die "User Requirements" eingegangen, denen ein großer Stellenwert als dokumentierter Nachweis bezüglich des Designs beigemessen wird.

Ebenfalls im zweiten Kapitel wird erweiternd zum PIC/S-Dokument gefordert, dass bei der "Installation Qualification", die beim Lieferanten ausgeführt wird, der Plan vom Betreiber des Gerätes mitgestaltet sein sollte und er alle Ergebnisse überreicht bekommt.

Im 3. Kapitel ("Non-sterile Process Validation") wurde die Forderung neu eingeführt, dass im Rahmen von Validierungsläufen die reduzierte Chargengröße mindestens 10% der späteren Produktions-Chargengröße umfassen sollte.

Erweiternd wurde die Forderung nach geeigneten Daten gestellt, die die Konsistenz des Prozesses im Rahmen eines Change-control-Verfahrens belegen. Hierbei wird auch Bezug auf die Qualität und die Spezifikationen genommen. Ausdrücklich angesprochen wird die Möglichkeit, dass "Changes", die die Produktqualität beeinflussen, einer behördlichen Genehmigung unterliegen können. Produkte, die aus einem geänderten Prozess entstammen, sind jetzt auch zwingend durch eine "Qualified Person" freizugeben.

Die verbindliche Forderung, dass unerwartete Änderungen zu einer Revalidierung führen wurde gestrichen.

Beim 4. Kapitel ("Cleaning Validation") wird am augenfälligsten, dass der Annex 15 nur auf Fertigarzneimittel bezogen ist, da sämtliche Hinweise auf Wirkstoffe – im Vergleich zu PIC/S PR 1/99-1- getilgt wurden. Dadurch wird dieses Kapitel wieder sehr vergleichbar dem Vorgänger-Dokument von PR 1/99-1 nämlich dem Dokument PH 1/96. PH 1/96 war quasi der offizielle Entwurf zu PR1/99-1 und noch nicht so stark auf Wirkstoffe bezogen wie das PR 1/99-1 ist.

Neu ist ebenfalls, dass Herstellungsprozesse so gestaltet und ausgeführt werden müssen, dass Kontaminationen auf ein "vorherbestimmtes" Level reduziert werden. PR 1/99-1 fordert hier ein "akzeptables" Leve". Die Kriterien für Limits blieben allerdings unverändert. Reinigungsprozeduren für "product changeover" sollte nun generell und nicht nur bei Produkten, die vermarktet werden, validiert sein.

Ebenfalls neu ist die Forderung nach einer schriftlichen Vereinbarung mit dem Reinigungsmittellieferanten, der über kritische Änderungen des Reinigungsmittels informieren soll.

Im Glossar ist neben dem Begriff "Design Qualification" auch der Begriff "Minor Changes" neu aufgenommen.

Hier können Sie den Annex herunterladen:

http://dg3.eudra.org/pharmacos/docs/doc99/GMPanx15.pdf

Und was gibt es Neues von der FDA?

Im Rahmen einer Joint Conference der FDA und der PDA wurden folgende Ergebnisse publiziert:

• Bei den Regelwerken gibt es keine Neuerung
• Ältere Produkte/Prozesse sind immer noch nicht adäquat validiert
• "Changes" an Geräten und Prozessen werden nicht entsprechend requalifiziert bzw. revalidiert.
• Es gibt Unterschiede zwischen dem CBER und CDER über den Zeitpunkt des Abschlusses der kompletten Prozessvalidierung
• Revalidierung wird zu einem Schlüsselelement im Bereich der Prozessvalidierung
• "Ongoing Monitoring" und die Auswertung von Prozessparametern ist der beste Weg um zu zeigen, dass ein Prozess noch unter Kontrolle ist.
• Reinigungsvalidierung im Bereich der Biologics ist weiterhin kritisch.

Wenn Sie sich über den aktuellen Stand was Validierungen/Qualifizierungen angeht informieren möchten empfehlen wir Ihnen aus unserem "Good Validation Practices" Programm die Veranstaltung QV 1 "Organisation und Dokumentation von Validierungen und Qualifizierungen gemäß PIC/PR 1/99-1 und FDA-Anforderungen" am 8. Februar 2000 in Darmstadt.

Falls Sie besonderes Interesse an Qualifizierungsaspekten von Altgeräten haben, besuchen Sie doch unsere Veranstaltung "Praxis der Qualifizierung von Altanlagen" am 23. Februar 2000 in Mannheim.