FDA
Findings bei Inspektionen
zu Design und Kontruktion von Anlagen
Um die Beachtung der arzneimittelrechtlichen Vorschriften und des
GMP-Regelwerkes sicherzustellen, führen die Überwachungsbehörden
regelmäßige Inspektionen durch. Nicht ausschließlich der Prozess, die
Dokumentation oder die Validierung stehen im Mittelpunkt. Der Bereich
Pharmatechnik ist heute immer häufiger Bestandteil einer Inspektion. Die
technische Ausrüstung bzw. die Produktionsanlagen und auch die
Raumlufttechnik zeigen Mängel die von Inspektoren entdeckt werden. Es ist
um so wichtiger sich das Gebäude und die Anlagen genauer zu betrachten
und auch die firmeninterne Vorgehensweise zu hinterfragen.
Kennen Sie Ihren Betrieb genau?
Versuchen Sie einfach einmal, Antworten auf folgende Fragen zu finden.
Wie verhindern Sie Kreuzkontamination über die Luft?
Wie gehen Sie mit Abweichungen bei der Qualifizierung um?
Requalifizierung: Prüfumfang, wie häufig, wer entscheidet?
Haben Sie Berichte über Änderungen und Abweichungen bei der
HVAC-Anlage? =>Requalifizierung?
Wie überprüfen Sie Ihre Alarmsysteme?
Haben Sie ein Verfahren für Monitoring?
Wie wird Ihr Wassersystem in validem Zustand gehalten?
Haben Sie eine Anweisung die Ihre Probenahmetechnik beschreibt?
Welche Grenzwerte wurden definiert?
Wird das Ausgangswasser untersucht?
Werden Ihre Messsysteme regelmäßig kalibriert?
Dies sind nur einige Fragen die während einer Inspektion gestellt
werden können. Konnten Sie die Fragen beantworten? Nein?
Betrachtet man die in den an Arzneimittelhersteller gerichteten Warning
Letters des Fiskaljahres 2004 genauer, stellt man fest, dass Mängel im
Bereich Gebäude und Anlagen bereits zu den zehn häufigsten Mängeln
gehören.
Nachfolgend finden Sie die Originalzitate bezogen auf 21 CFR 211.42
"Design and Construction Features" aufgelistet:
Original Wording
Failure to conduct repacking of penicillin and repacking of
non-penicillin drugs in separate facilities. [21 CFR 211.42(c) and
(d)]
Penicillin products, cephalosporin products, and non-beta-lactam
drug products are processed in the same facility at your firm.
Although penicillin and non-penicillin beta-lactam drug products are
repacked in a dedicated room, the room is not designed to prevent
air migration, nor have sufficient controls been established to
prevent the exposure of non-beta-lactam drug products to
cross-contamination. In addition, containment procedures have not
been established to assure that employees, in moving about the
plant, do not carry residue from penicillin/non-penicillin
beta-lactams into nonpenicillin areas. This separation (penicillin
room) is ineffectual given the lack of containment procedures and
practices observed by the investigator. For example, employees are
allowed to repack non-penicillin and non-beta-lactam drug products
after re-packing penicillin and/or non-penicillin beta-lactam drug
products; employees do not change work apparel between packing
penicillin drug products and non-penicillin drug products; employees
move throughout the facility without restriction and share common
areas, such as cafeterias and restrooms without re-gowning.
Failure to separate completely the air handling systems for the
packing of penicillin products and non-penicillin beta-lactam drug
products from non-penicillin drug products. [21 CFR 211.42(c) and
211.46(d)]
The same air handling system is used for the repackaging of
penicillin and cephalosporins in violation of 21 CFR 211.42(c) and
(d).
There is a failure to develop control systems for your operation
as are necessary to prevent contamination of the aseptic processing,
which includes a system for monitoring environmental conditions. [21
CFR 211.42(c)(10)(iv)]
No evaluation has been performed to show the adequacy and
efficacy of the cleaning and disinfection process used in parenteral
filling room […] as specified by SOP […] [21 CFR
211.42(c)(10)(v)].
Investigations of a batch failure or any of its components
processed in the aseptic processing area did not extend to other
drug products that may have been associated with a specific failure
or discrepancy. The heat exchanger used in the Small Volume
Parenteral manufacturing rooms […] was found to be contaminating
the water for injection (WFI) with bacteria. The failure
investigation did not extend to reviewing the possible impact on
other previously manufactured drug products. In addition, the heat
exchanger continued to be used to manufacture other parenteral
products after the equipment was identified as being contaminated.
Furthermore, the filter integrity test procedure outlined in SOP […]
does not specify a limit on the number of times a filter can be
flushed or rewetted. [21 CFR 211.192 and 21 CFR
211.42(c)(10)(vi)]
Failure to perform operations within separate or defined areas or
to use other control systems as are necessary to prevent
contamination or mix-ups [21 CFR 211.42(c)].
For example, cans of a raw material labeled as "Benzyl
Peroxide" being held pending sampling and testing were observed
outside of the quarantine area on the same shelf as lots of the same
material that had been released for use (21 CFR 211.42(c)(1)). In
addition, barrels of rejected […] were stored in the QA released
raw materials storage area (21 CFR 211.42(c)(2))
The flow of drug product containers, closures, and drug products
through the building is not designed to prevent contamination (21
CFR 211.42(b)).
Specifically: Sterilized glassware (including mixing beakers and
product vials), containers of sterilized product, and bags of
sterilized stoppers are carried through the unclassified workroom
and the class 10,000 compounding room in order to get them into the
filling room. The hot air ovens and autoclaves do not open into the
filling room.
Control systems for monitoring environmental conditions during
aseptic processing operations are inadequate (21 CFR
211.42(c)(10)(iv).
Specifically: Environmental monitoring for filling operations
does not include the operator's gown and gloves.
Failure to have control systems necessary to prevent
contamination during the course of aseptic processing operations,
including an air supply filtered through high-efficiency particulate
air […] filters under positive pressure [21 CFR
211.42(c)(10)(iii)].
The
manufacture of your ophthalmic drug products is not conducted in a
controlled room environment or under appropriate […] filtered air
supply necessary to prevent contamination.
Your firm failed to establish a system for monitoring
environmental conditions in the aseptic, processing area as required
by 21 CFR 211.42(c)(10)(iv).
Specifically,
routine environmental monitoring of the aseptic filling area for
viable and non-viable particulates is not done. Routine
microbiological monitoring of the gowns and gloves of the employees
working in the class 100 area is not done. [Reference: Form FDA 483,
Observation 4]
die beide vom 8.–10. März 2005 in Heidelberg stattfinden werden, ist
die Inspektion und die Einhaltung der regulatorischen Vorgaben neben der
Vorgehensweise bei der FDA- und GMP- konformen Planung ein sehr wichtiges
Thema.
Wir würden uns freuen, auch Sie vom 8.-10 März 2005 in Heidelberg
begrüßen zu dürfen.
Teilnehmer der beiden Veranstaltungen erhalten eine CD
mit vielen Dokumenten und Guidelines. Klicken Sie hier
um mehr über die CD in unser News vom 01.12.2004 zu lesen.
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