Die Zusammenstellung offenbart noch weitere überraschende Befunde: "Control of microbiological contamination" wurde in 11 (!) Warning Letters zitiert – im Vor(Fiskal-)jahr tauchte dieser Mangel nur in einem Warning Letter auf. Auch mangelhafte "Stability Testing" wird häufig angemahnt – insgesamt in 17 Warning Letters gegenüber 9 im FY 2003.

Die folgende Übersicht zeigt die zehn häufigsten Mängel, die in den an Arzneimittelhersteller gerichteten Warning Letters des Fiskaljahres 2004 gefunden wurden (zum Vergleich s.a. unsere GMP-News vom 28. Juni 2004):

Seit ca. drei Jahren geht die FDA bei ihren Inspektionen systemorientiert vor, d.h. ein Arzneimittel herstellender Betrieb wird in folgende 6 Systeme eingeteilt:

• Quality System
• Facilities and Equipment System
• Materials System
• Production System
• Packaging and Labeling System
• Laboratory Control System

Die Zuordnung dieser Systeme zu den Kapiteln des 21 CFR 211 ist im COMPLIANCE PROGRAM GUIDANCE MANUAL festgelegt, das die FDA am 1. Februar 2002 veröffentlicht hat. Dieses lesenswerte Dokument richtet sich an die Inspektoren und enthält Instruktionen, wie die systemorientierte Betrachtungsweise in der Inspektionspraxis vor Ort anzuwenden ist.

In der folgenden tabellarischen Zusammenstellung der zehn häufigsten Mängel ist diese Zuordnung zu den jeweiligen Systemen angegeben:

Diese Tabelle zeigt bei näherer Betrachtung auch eines ganz deutlich: die Zahl der Warning Letters zu Drugs insgesamt nimmt ab. In exakten Zahlen ausgedrückt sieht dieser Trend über die letzten drei Fiskaljahre (FY) folgendermaßen aus:

• FY 2002: 77 Warning Letters
• FY 2003 46 Warning Letters
• FY 2004 33 Warning Letters

Es wäre jedoch verfehlt, daraus den Schluss zu ziehen, die FDA sei generell "gnädiger" in ihrer Einschätzung der GMP-Mängel geworden. Eher das Gegenteil ist der Fall. Seit März 2003 durchlaufen alle Warning Letters zunächst einen zentralen Review durch das CDER (Center of Drug Evaluation and Research) bevor sie an die Firmen versendet werden. Dort erhalten Sie sozusagen den "letzten Schliff". Beim Lesen der Warning Letters fällt daher sofort auf, dass sie von wesentlich höherer Qualität sind was die Referenzierung der GMP-Verstöße in Bezug auf die "Predicate Rule" also den Part 211 des CFR sowie die Schärfe und Klarheit der Formulierung angeht, als diejenigen aus den vorherigen Jahren. Ein ausgestellter Warning Letter wiegt in seiner Bedeutung jetzt noch schwerer als früher und ist juristisch praktisch nicht mehr anfechtbar.

Insgesamt ist die FDA in punkto Warning Letters sehr viel effizienter geworden. Wie sagte doch der Deputy Commissioner Lester Crawford auf der GMP-Konferenz in Athens 2003 über die Versandpraxis der Warning Letters: "We no longer intend to just send them like we send Christmas cards."

Interessant ist auch der Anteil der Warning Letters, der an Firmen außerhalb der USA ausgestellt wurde. Hier ist ein Anstieg zu beobachten. Bei den Arzneimittelherstellern waren das immerhin 3 Firmen (von 33 WLs insgesamt im FY 2004): in Österreich, in der Schweiz und in Frankreich. Der Löwenanteil der Warning Letters an "foreign companies" richtete sich allerdings an die Medical Device-Hersteller in folgenden Ländern:

• Kanada (5 Firmen)
• Italien (3 Firmen)
• Norwegen (2 Firmen)
• Tschechien (2 Firmen)
• China (2 Firmen)

Und jeweils an eine Firma in

• Deutschland, Dänemark, Frankreich, Großbritannien, Niederlande, Israel, Japan, Korea, Mexico, Puerto Rico

Bei der Warning-Letter-Auswertung werden jedoch ausschließlich Warning Letters aus dem Bereich Drugs, Biologics und APIs berücksichtigt. Wirkstoffhersteller außerhalb der USA erhielten ebenfalls Warning Letters und zwar in den Ländern:

• Tschechien (1 Firma)
• China (2 Firmen)

Die hier vorgestellten Analysen sind Teil einer umfassenden Datensammlung und Auswertung der Warning Letters der letzten drei Fiskaljahre.

Die Detailauswertung erhalten Sie kostenfrei in Form der CD "FDA Navigator" beim Besuch des Seminars

"FDA kompakt" am 14./15. April 2005 in Heidelberg.

Zu vielen der oben genannten Themen bieten wir top-aktuelle Seminare mit Referenten aus Behörde und Industrie an:

Informieren Sie sich umfassend über die neuesten Entwicklungen und Trends.

Autor:
Dr. Gerhard Becker
CONCEPT HEIDELBERG

P.S. Wenn Sie im Datenbestand der Warning Letters nach speziellen Fragestellungen suchen möchten, so können Sie dies auf dieser Website unter dem Menüpunkt "Search" (siehe gelbe Leiste oben) tun.